【2019EHA】蔡真教授：高龄及高危遗传学特征的多发性骨髓瘤重要进展盘点

2019 年 6 月 23 日 肿瘤资讯

一直以来，高龄/生物遗传学高危多发性骨髓瘤（MM）的治疗是临床上的难点之一。随着新药的出现，这类特殊患者人群的治疗也取得了一定的进展。2019年6月13日，欧洲血液病学会（EHA）年会于荷兰阿姆斯特丹盛大开幕，会议上公布了针对高龄/生物遗传学高危MM患者的多项研究结果。【肿瘤资讯】特邀浙江大学附属第一医院的蔡真教授对这部分患者人群的治疗及本次EHA上的重要研究进展进行了介绍。

蔡真

主任医师，教授，博士生导师

浙江大学附属第一医院多发性骨髓瘤治疗中心主任，血液科、骨髓移植中心副主任
浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员
中国肿瘤防治联盟浙江省血液专委会主任委员
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会候任主任委员
中国老年医学会血液学分会常委

个体化治疗时代，MM选择治疗方案需考虑哪些因素？

随着新药的不断问世，MM的治疗得以不断改进与完善,而MM在生物学及临床上均具有明显的异质性，因此追求以MM的精准预后分层为指导的个体化治疗。MM的预后因素主要包括宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应。对于宿主因素，年龄、体能状态和老年人身心健康评估评分可用于评估预后。肿瘤因素包括疾病分期、Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗(mSMART)分层系统等，均与预后相关。在选择治疗方案前，需要综合考虑患者年龄、体能状态及伴随疾病等情况。

高龄以及生物遗传学高危的MM患者主要治疗方案

高危MM患者仍是当前治疗上的难点之一，其总体生存（OS）甚至不足3年。高危MM患者可分为多层面：①生物学特性高危，如伴有 t(4;14)、del(17/17p)、t(14;16)、t(14;20)或高拷贝的1q+等；此外，对于伴有浆细胞白血病的这部分MM患者，其预后通常也较差，治疗难度也比较大。②年龄大、身体条件或体能状态较差，这部分患者的预后也较差，如何合理治疗尚需进一步探讨，应选择权衡疗效及生活质量的合理治疗方式。对于高危患者的治疗，应达到并维持深度缓解，进而达到长期生存这一重要目标，同时还要考虑患者对治疗方案耐受性的问题。

对于高危患者的治疗，以VD为基础联合新药的三药方案逐渐成为标准方案。对于年龄大的患者，VRd-lite方案（剂量调整后的硼替佐米+来那度胺+地塞米松）是非常好的治疗选择，缓解率和耐受性均优，可保证老年患者能够得到更好的疗效，并且与VMP方案对比，该方案的疗效明显更佳。

盘点EHA年会上高龄/生物遗传学高危MM患者的重要研究

FORTE：关于KRD（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案联合/不联合移植

在新诊断MM（NDMM）治疗的更新：基于患者危险度分层的疗效分析，约50%的高危患者达到MRD阴性（摘要S872）。

研究概括：该研究入组474例年龄小于65周岁的NDMM患者，随机分成4疗程的KRd诱导治疗联合自体干细胞移植再加4疗程KRd巩固治疗（KRd-ASCT-KRd）、连续12个疗程的KRd治疗（KRd12）、KCd（卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松）诱导治疗后联合自体干细胞移植与KCd巩固治疗（KCd-ASCT-KCd）三组，并评估了不同R-ISS分期患者的≥VGPR、≥CR、sCR和MRD阴性率比例；同时也评估了危险度分层患者的早期复发率，并分析预测不同因素对于早期复发的影响。

中位随访25个月。KRd-ASCT-KRd和KRd12组具有相似的≥VGPR、≥CR、sCR和MRD阴性率，总体反应率和MRD阴性率在两组患者不同危险分层中（R-ISS 1和R-ISS 2/3）也相当。值得注意的是，MRD阴性率在高危患者中约50%。KRd-ASCT-KRd方案的早期复发率要明显低于KRd12组(8% vs 17%)。多元logistic回归分析发现，KRd-ASCT-KRd方案治疗的患者早期复发风险较KRd12更低。同时，R-ISS 2和R-ISS 3患者相较于R-ISS 1患者早期复发危险更高。

该研究表明，KRd-ASCT-KRd和KRd12两种方案具有相同高效的总体反应率以及在高危患者均可达到约50%的MRD阴性率。

MYELOMA XI的风险亚组分析结果更新：在每个高危(HiR)患者亚组中，KCRD方案（卡非佐米+环磷酰胺+来那度胺+地塞米松）比CTD/CRD方案（环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松／环磷酰胺+来那度胺+地塞米松）疗效更好。但在超高危（UHiR）患者中，尽管采用KCRD方案，但其疗效仍然很差，治疗的需求仍未被满足（摘要S873）

研究概括：英国NCRI MYELOMA XI试验是首个关于卡非佐米在NDMM移植前诱导治疗中的III期随机研究，报道了与免疫调节剂+/-蛋白酶体抑制剂的三联疗法相比，KCRD组合加深了反应并延长了PFS。本次EHA会议上报道了该研究中不同分子亚组KCRD与三联疗法的疗效。

1056例患者随机分成KCRD和三联CTD / CRD组。对CTD / CRD次优应答的患者进行适应反应的强化治疗，随机分为含有三联体的蛋白酶体抑制剂（CVD）或无需进一步治疗。ASCT后3个月随机维持治疗或来那度胺治疗。对代表性的339例亚组患者进行分子分析。疗效分析包括PFS和治疗反应。

结果显示，在整个人群中，KCRD的PFS显著长于三联疗法，风险组之间无显著异质性。对于接受KCRD的患者，风险组在诱导1结束时的反应率没有差异，但UHiR疾病的PFS显著短于标准风险（SR）和HiR。在具有HiR病变的患者组中，KCRD优于CTD / CRD。在患有del（17p）的患者中，KCRD和CTD / CRD的中位PFS为38 vs 17个月）。当仅通过t（4; 14），t（14; 16）和/或del（17p）的存在来定义HiR时，KCRD仍显著优于CTD / CRD，中位PFS分别为38 vs 22个月。

该研究表明，与所有分子风险亚组的适应性三联疗法相比，KCRD具有更长的PFS，但这与风险定义相关。即使使用高效四联方案KCRD，UHiR患者的结果仍明显差于标准风险疾病患者，故这些患者仍需要新的治疗方法。

BELLINI：BCL-2抑制剂Venetoclax联合硼替佐米和地塞米松或安慰剂联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者（RRMM）患者的3期临床实验，在t(11;14)患者中有效。（摘要LB2601）

研究概括：该随机、双盲、多中心III期临床研究比较了Venetoclax或安慰剂+ 硼替佐米和地塞米松方案对前期接受1-3疗程治疗且对蛋白酶体抑制剂（PIs）敏感或不敏感的RRMM的疗效。患者以2：1随机分组，Venetoclax组194人，安慰剂组97人。中位年龄66岁；53%的患者为ISS II/III期；18%有高危细胞遗传学;13%是t (11；14)，免疫组化显示79%患者BCL-2高比例。中位随访时间为18.7月，Venetoclax组与安慰剂组的中位PFS分别为22.4月和11.5月，并且Ven组具有更高的ORR (82% vs 68%)、≥VGPR（59% vs 36%)和无法检测的微小残留疾病(uMRD [10-5], 13% vs 1%)。亚组分析显示，Venetoclax组中伴t(11;14)的患或BCL-2高表达的患者，中位PFS未达到。BCL-2低表达、高危细胞遗传学特征或ISS III疾病与PFS和OS降低有关。在t(11;14)患者中，除了观察到PFS的提高外，OS也呈现出一个积极的趋势。

GEM-CESAR：高危冒烟性MM（SMM）治疗策略--卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRD）和HDT-ASCT作为诱导治疗，KRD巩固治疗，RD维持（摘要: S871）

研究概括：该研究包括90例具有高风险进展、年龄小于70岁的SMM患者和移植候选者。KRd方案诱导治疗，马法兰强化治疗后进行ASCT，随后进行两次KRd疗程巩固，并且以来那度胺加地塞米松维持，持续长达2年。经过32个月的中位随访后，93％的患者仍然存活并无进展，其中98％存活。在意向治疗患者中，诱导后≥CR率为41％，并且在HDT-ASCT后增加至59％，在巩固后增加至70％。关于毒性，诱导期间3-4级中性粒细胞减少症和血小板减少症分别报告为5例（6％）和10例（11％），3-4级感染和皮疹分别为16例（18％）和8例（9％）。总之，该试验的主要终点已至，这种“高危SMM的治疗策略”继续令人鼓舞。

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