你经过了怎样的“修炼”，才从胚胎幻化成人？

2018 年 9 月 25 日 科学出版社

你是否好奇过，当你只是一个胚胎时，这些胚胎细胞是如何成长为不同的组织和器官的呢？

100年前，维多利亚时代的苏格兰数学生物学家达西·汤普森（D’Arcy Thompson）就在思考这个问题。在他开创性的作品《生长和形态》中，汤普森确信，赋予惰性材料以形态的一些物理机制，在塑造生物体形态方面也同样发挥作用。他将细胞群与泡沫比较，甚至将塑造细胞和组织形态的过程与吹制玻璃的过程相比较。

○ 除了研究细胞和细胞群的形态结构，汤普森还痴迷于自然界的各种螺旋结构。从反刍动物的角，到软体动物的壳，再到植物的叶序。汤普森注意到了自然的美，却摒弃任何玄妙的解释。他在《生长和形态》中写道：“当砌砖工人建造工厂的烟囱时，会以一种确切的平稳有序的方式堆砌砖块，不会想到这种有序的顺序会最终会形成螺旋形的图案，而这这些螺旋图案绝非主观意志缔造的。”图中显示的是汤普森在《生长和形态》中观察研究的对象。| 图片来源：Wikipedia

一个世纪以前，没有任何工具可以直接测试汤普森提出的想法。但是最近，加州大学圣芭芭拉分校（UCSB）的研究人员Otger Campàs和他的小组破解了这个长久以来的谜团。

他们利用Campàs研发的最先进技术，揭示了胚胎生理构建中惊人的内在机制。这项研究及其使用的技术不仅让一个古老的假说在现代重现生机，而且为人们研究其他一些对人类健康非常关键的问题提供了基础，比如癌症是如何形成和传播的，该如何设计和制造器官。

细胞堵塞了会发生什么？

Otger Campàs是UCSB工程学院的机械工程学教授，他的小组研究的是生物系统是如何通过自组织来建造自然界中那些令人惊叹的结构和形状的。Campàs说：“简而言之，我们发现了细胞将胚胎组织塑造为功能性3D形状的一个基本物理机制。”

细胞通过交换生物化学信号彼此协调，但是它们也会互相拥挤、推搡，以构建我们赖以生存的身体结构，例如眼睛、肺和心脏等等。而且研究结果表明，胚胎塑造其实与玻璃铸模、3D打印并没有很大的不同。这正如汤普森凭借他那令人惊叹的直觉所预料的那样。

最新的研究成果发表在《自然》期刊上，Campàs和同事揭示出，细胞群以一种受控方式从流体状态转换到固态，从而构建出脊椎动物的胚胎，这种方式与将玻璃铸模成花瓶非常类似。

○ 胚胎发育过程中，中胚层前驱细胞（MPZ）生长为前体节中胚层（PSM），细胞之间的空隙变小，细胞变得更为拥挤，单个细胞的移动范围变小（红色曲折线条表示细胞的运动路径），从类似流体的状态转变为类似固体的状态，这个过程中发生了堵塞相变。从能量角度来看，细胞运动需要克服的能量壁垒变高，陷入能量势阱中无法移动。| 图片来源：Alessandro Mongera, et al.

大多数物体始于流体状态。从金属结构到明胶甜点，它们的制作过程都是先将融化的原材料倒入模具中，经过冷却后得到我们需要的固体形态。Campàs解释说，与玻璃艺术家在制造玻璃雕塑时要精心地将玻璃融化，再缓慢地将它们重塑成栩栩如生的形态一样：胚胎中的一些特定区域有更为活跃的细胞，能将组织“融化”成能够重塑的流体状态，一旦流动过程完成之后，细胞就会“冷却”并形成组织的最终形状。

Campàs说：“我们观察到的组织从流体状态到固态的转变在物理学中被称为堵塞。堵塞相变是一种非常普遍的现象，当无序系统（如泡沫、乳液、玻璃）中的粒子被强行放置在一起或者冷却时，就会发生堵塞相变。”

新技术带来的突破

之前，Campàs和他的小组研发了能够测量胚胎内细胞间的相互作用力，并在构建组织和器官时向细胞施加微弱的力的技术，这些技术使得最新的发现成为可能。

斑马鱼是研究人员钟爱的实验对象，因为斑马鱼的胚胎具有光学透明度，而且生长过程类似于人类胚胎。在新的研究中，他们通过使用斑马鱼胚胎，将铁磁性流体制造成微小的液滴，然后放置到正在生长的组织细胞之间。周围细胞的推拉会导致球形液滴变形，研究人员可以由此观察细胞施加给彼此的作用力。此外，通过让这些液滴具有磁性，他们可以向周围细胞施加微弱的压力，来观察组织会如何反应。

○ 斑马鱼胚胎组织显示细胞边界（蓝绿色：细胞膜），和一个用来探测组织结构的磁性液滴（黄色：磁性液滴）。| 图片来源：Alessandro Mongera

这篇文章的第一作者Alessandro Mongera说：“因为克服了向极小的、正在发育的胚胎中插入微型探针这个挑战，我们测到了之前无法测量的物理量。”

○ （上）磁性液滴边界的曲率可以通过测量绘制出来，并与细胞放大图结合起来。图中的白色箭头指向的是磁性液滴周围细胞与细胞接触的位置。可以看到，磁性液滴曲率的大小与细胞之间距离的大小保持一致。（下）磁性液滴从没有施加外部磁场（OFF）到施加了外部磁场（ON）的转变。可以看到液滴周围的细胞（标记为彩色）会彼此协调、重新排列，形成更加接近固体的状态。| 图片来源：Alessandro Mongera, et al.

Campàs说：“斑马鱼像其他脊椎动物一样，需要从一大堆不具形状的细胞开始，将身体转变成细长的形状，头在一端，尾巴在另一端。”在这一过程背后的细胞的物理重组过程一直是一个谜。令人惊喜的是，如今研究人员发现，这些细胞群制造组织的过程在物理上类似于泡沫，它们在胚胎发育过程中发生堵塞，从而“冻结”组织结构并确定其形状。

○ 追踪胚胎细胞从MPZ转变到PSM的过程可以发现，细胞移动性降低，细胞间的接触相应变少，就好像被禁闭起来一样，而近邻细胞之间的交换作用是形成流体状态的必要因素。| 图片来源：Alessandro Mongera, et al.

对于癌症研究的意义

新的论文还提供了一个新的出发点，Campàs小组的研究人员可以由此开始处理胚胎发育以及相关领域的其他过程，比如说，肿瘤是如何物理性侵入周围组织的，如何以特定的3D形状制造器官。

Mongera解释说：“癌症的标志之一是两种不同组织结构之间的转变。这种转变原则上可被解释为组织从类似固态到类似流体态的反常转换。目前的研究可以帮助阐明引发这一转变的机制，并突显一些潜在的药物靶点以阻碍这一机制。”

参考来源：

http://www.news.ucsb.edu/2018/019167/careful-you-are-made-glass

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0479-2

本文转载自微信公众号原理，版权归原作者所有。

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《组织学与胚胎学》主要由组织学和胚胎学两大篇组成。组织学分为细胞、组织、器官与系统四个部分，还包含重要切片图（以二维码形式呈现），方便学生扫描后观察全景切片的显微图像；胚胎学分为人体胚胎早期发生和人体主要系统及器官发生两个部分。每个章节中都有重点及难点的摘要提示和临床相关补充阅读材料（以小贴士形式呈现），以提醒学生注意和提高学习兴趣；也有通过扫描二维码进入的试题库（单选题），便于学生练习。此外，本书还提供了学习和辅导常用的参考资料目录，包括常用参考杂志和相关网站等。本书系统地介绍了组织学与胚胎学的基本知识，同时尽量反映当代组织学与胚胎学的最新研究成果，力争做到层次分明、重点突出、简明扼要和密切联系临床工作实际。

（本期编辑：安静）