意外！肥胖易增加糖尿病风险，背后有个关键分子

肥胖与糖尿病之间有着很大的关联性，肥胖会增加糖尿病的风险。这是为什么呢？近日，澳大利亚Garvan医学研究所的科学家们找到了答案：脂肪组织或是糖尿病发生的源头。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.013

10月11日，《Cell Metabolism》期刊新发表了这一篇题为“Protein Kinase C Epsilon Deletion in Adipose Tissue, but Not in Liver, Improves Glucose Tolerance”的文章，揭示了一种关键酶——蛋白激酶C ε（protein kinase C epsilon，PKCε）在糖尿病中的代谢细节。这一研究由澳大利亚Garvan医学研究所的副教授Carsten Schmitz-Peiffer及其团队完成。

   

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一个惊人发现

PKCε是一种细胞质酶，调控糖代谢。过去的研究认为，PKCε在肝脏组织中活跃，通过磷酸化胰岛素受体抑制胰岛素。

然而，最新研究却揭示，这一促成糖尿病的关键分子主要来源并不是于肝脏或者胰腺。

通常，科学家们会使用高脂肪饮食（HFD）诱导小鼠发生2型糖尿病，促使大多数小鼠变得“葡萄糖不耐受”——进食后无法控制血糖。特别是，肝脏变得“胰岛素抵抗”——不再对胰岛素积极响应。

10年前，Carsten Schmitz-Peiffer发现PKCε对糖尿病的发展很重要。他们证实，完全不表达PKCε的突变小鼠不会发生类似于糖尿病的症状，即便它们处于其他正常小鼠易患糖尿病的环境中。

“我们发现，完全不表达PKCε的小鼠即便食用高脂肪食物，也不会发生葡萄糖不耐症（glucose intolerant）。”Carsten Schmitz-Peiffer表示道。

让他们意外的是，当去除肝脏中表达的PKCε，这些突变小鼠并未按照过去的理论那样不发生糖尿病。在最新的研究中，这些突变小鼠高在脂肪喂食之后竟然出现了血糖不耐症。

   

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一个新的答案：脂肪

如果不是肝脏，那么PKCε是在哪里促成葡萄糖不耐症？

最新研究发现，当将脂肪组织中产生的PKCε完全清除，小鼠则不会发生葡萄糖不耐症。这意味着，PKCε促成糖尿病的工作场所并不是肝脏，而是在脂肪组织。

PKCε在多个组织中都有表达，但是，最新研究赋予了脂肪组织一个新功能，也进一步解析了肥胖与糖尿病高风险之间关联的原因。

PKCε的工作细节（图片来源：Cell Metabolism）

   

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变化

最新研究发现，当存在和缺乏PKCε时，脂肪细胞在形状和大小上会表现出差异。

“在显微镜下，脂肪细胞会非常不同。” Carsten Schmitz-Peiffer表示道，“当脂肪组织不表达PKCε时，高脂肪喂食的小鼠脂肪细胞大部分都较小且健康。相反，表达PKCε的高脂肪喂食小鼠（伴随有葡萄糖不耐症），其脂肪细胞多是不健康、肿胀的，很难获得氧气且容易发炎。”

Carsten Schmitz-Peiffer认为，这一变化可能会对糖尿病产生广泛而复杂的影响。“我们知道，脂肪组织不仅仅储存脂肪。”他解释说，“它是非常活跃的器官，释放许多信号/分子至身体其他的组织。PKCε影响脂肪细胞的健康，这意味着它会进一步改变脂肪细胞传递的信号、释放的分子，后者会在肝脏等器官组织中发挥作用，进而干扰葡萄糖代谢。”

   

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抑制PKCε

这一最新研究为通过靶向PKCε治疗糖尿病的药物开发提供了新的线索。Schmitz-Peiffer教授正和Monash医药研究所的Ray Norton教授、Jonathan Baell教授合作，基于药物研发平台开发一种口服多肽，用于抑制PKCε的活性。

责编：悠然

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参考资料：1）Protein Kinase C Epsilon Deletion in Adipose Tissue, but Not in Liver, Improves Glucose Tolerance

2）Fat tissue may play a crucial role in the progression of diabetes, challenging long established notions

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