专家解读CheckMate-227验证性研究：FoundationOne CDx™平台助力精准免疫治疗

2018 年 12 月 14 日 肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今肿瘤已进入免疫治疗时代，生物标志物的探寻一直是重中之重，能够更好地帮助选择免疫治疗的优势人群和疗效预测。今年AACR公布的CheckMate-227研究首次前瞻性地证实了TMB的预测价值，该研究也进一步开展了验证性分析研究，以评估采用FoundationOne CDx^TM平台检测的TMB是否可以作为一线免疫联合治疗的伴随诊断。【肿瘤资讯】特别邀请天津市肿瘤医院的黄鼎智教授和广东省人民医院、广东省肺癌研究所的张绪超教授为我们详细解读这一验证性研究的数据与结果。

张绪超

教授

广东省人民医院（广东省医学科学院）、华南理工大学第一临床学院肿瘤中心研究员
广东省肺癌研究所所长、中心实验室主任
兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书
CSCO执行委员会委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会分子诊断委员会副主任委员
广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
美国癌症研究协会（AACR）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员

黄鼎智

教授

主任医师，博士生导师，肿瘤内科学博士
天津肿瘤医院肺部肿瘤内科主任
天津市肿瘤医院伦理委员会办公室主任
现任中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会委员
天津市抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
天津市医学会内科学分会会员
天津市抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会结直肠专家组组员

不忘初心，探究TMB验证性分析研究初衷

黄鼎智教授：目前FoundationOne CDx^TM分析验证平台已获FDA批准上市，而TMB在临床免疫治疗中的应用也越来越广泛。在CheckMate-227研究中TMB与免疫治疗疗效存在密切的相关性；除此之外，在其他CheckMate系列研究及其他免疫治疗研究如阿特珠单抗相关研究中也观察到TMB是一个很重要的免疫疗效预测指标。虽然TMB在CheckMate-227研究中表现出不错的前景，但将来要获批成为伴随诊断的检测方法仍需要更严格的技术验证，因此在CheckMate-227研究中进一步开展了验证性分析研究，以评估采用FoundationOne CDx^TM平台检测的TMB是否可以作为一线免疫联合治疗的伴随诊断。

张绪超教授：FoundationOne CDx^TM分析验证平台已被美国FDA批准在临床用于4种基因变异类型以及2个基因标签（MSI和TMB）的诊断应用，但在临床实践中TMB的应用价值仍未得到完全验证。CheckMate-227研究结果表明，在PD-L1阴性患者中，若采用FoundationOne CDx^TM检测得到TMB≥10 mut/Mb，那么患者就能从免疫治疗中获益。这一验证也是产品走向临床应用的第三步——临床有效性验证。国际标准认为，只有经过技术验证、临床标本的队列验证以及临床有效性验证，产品才能真正用于临床。因此，该研究的验证性分析结果为FoundationOne CDx^TM这一产品未来在患者中的应用打下了坚实基础。

阈值确定，着力提高检测敏感度

黄鼎智教授：该验证性分析研究主要进行了几方面的工作：第一，在CheckMate-227研究中随机抽取了86例患者采用FoundationOne CDx^TM平台进行TMB检测，将其检测结果与“金标准”全外显子(WES)检测进行匹配，最后发现这两种技术的匹配度很高，一致性高达86%；第二，该研究还进行了精确度分析，将其中17例患者的肿瘤样本进行重复检测，其重复性及再现性的验证性结果表明这一检测方法达到了非常高的稳定性和精确性；第三，该研究进行了敏感度分析，其中7例患者用于验证，6例患者样本要肿瘤含量达到百分之几就可测出TMB的Cut-off值（TMB≥10 mut/Mb），但是其中有一例患者的肿瘤含量达到18%才能测出TMB值，因此FoundationOne CDx^TM最终建议把肿瘤含量界定值严格地定为18%。在临床实践中，我们要求肿瘤含量比这一界定值还高(20%)，这意味着如果平时用FoundationOne CDx^TM平台进行检测，只要肿瘤含量达到20%，就能达到非常好的敏感度，不会发生明显的漏诊情况。

张绪超教授：该验证性研究是对FoundationOne CDx^TM平台用于临床样本分析的效能验证，主要体现在三个方面：第一，CheckMate-227研究随机选取了86例样本用于分析，将FoundationOne CDx^TM平台与CLIA认证的WES检测进行对比，结果表明两者的相关性非常好，即可以互相替代使用，因此FoundationOne CDx^TM平台可以代替WES检测用于临床；第二，对FoundationOne CDx^TM平台检测TMB的cut-off值（≥10 mut/Mb）进行验证，尤其是检测的重现性（reproducibility）和重复性（repeatability），这也是准确性验证的重要因素。结果显示在分析验证中这两个指标均达到95%以上，说明FoundationOne CDx^TM平台的检测准确性很高；第三，该验证性分析探讨了哪种肿瘤样本能用于FoundationOne CDx^TM平台的检测，例如当肿瘤细胞含量占总体细胞量的比例较低时不适合用于检测。该研究的7例患者肿瘤样本DNA分析后其平均TMB值与cut-off值均不同，分别为远低于、刚好低于、刚好高于和远高于cut-off值。对DNA样本进行连续稀释，模拟不同肿瘤纯度水平，以评估检测TMB（以10 mut/Mb为cut-off值）所需的最低肿瘤纯度。结果显示，能够观察到最高分析敏感性的下限为肿瘤含量18%。因此，患者的肿瘤组织含量在18%以上则能应用FoundationOne CDx^TM平台进行稳定可靠的TMB检测。

借鉴经验，未来实现精准化检测

黄鼎智教授：FoundationOne CDx^TM在TMB检测方面做了很多验证性工作，得到了很多数据。目前国内也有很多测序公司在开展二代测序及TMB的检测，但很遗憾国内这些检测公司的技术平台尚未提供各自的验证性数据及依据这些验证数据所得到的Cut-off值，因此在临床上我们并不知道这些技术平台的检测值所代表的真正含义是什么，有待开展进一步的验证性研究。。

目前，TMB指标是否能获批用于PD-1/PD-L1抑制剂的疗效预测尚无定论。但基于现有的数据和研究证据，TMB是具有参考价值的，也是较为可靠的指标。当然未来还有很多的改进方向，比如可以研发更好更精准的技术检测平台以预测一些新抗原的免疫原性的强弱。在未来，TMB或PD-L1可能都不是最佳的预测指标，将来的方向可能是在不断的探索过程中采用更多的多维度、高通量、聚类分型的方法以建立更精准、更稳定的模型。

张绪超教授：我们很高兴得知FoundationOne CDx^TM这一产品在CheckMate-227研究中的验证性数据已被提交美国FDA，这无疑是TMB这类生物标志物在临床应用的突破性进展，同时为全球的类似分析平台与技术产品树立了很好的榜样。如今，很多进口或本土免疫药物正在中国开展临床研究，今年纳武单抗已在中国获批，因此FoundationOne CDx^TM等类型产品迎来了大好时机进行分析验证。目前，中国有不少公司在开展相关的研发。FoundationOne CDx^TM已进入中国，希望未来该产品能在高质量的中国人群队列中得到同等的严格验证，并惠及更多中国患者。总之，高质量的工作才能得到高质量的数据，这样才能为中国患者带来高质量的服务。

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