警惕！大剂量卡非佐米增加多发性骨髓瘤患者心血管风险

编译：Jenny

来源：肿瘤资讯

卡非佐米（Carfilzomib）是一种不可逆性蛋白酶体抑制剂，2012年获批用于后线治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM），是美国FDA目前批准使用的三种蛋白酶抑制剂之一。在治疗MM的过程中，卡非佐米Carfilzomib的作用越来越大。但自获批以来，治疗相关的心血管系统不良事件（Cardiovascular adverse events，CVAE）报告越来越多。来自美国宾夕法尼亚大学Waxman等发表的一项系统综述和荟萃分析显示，治疗MM需关注卡非佐米相关CVAE风险。

背景

随着蛋白酶体抑制剂沙利度胺和单克隆抗体的临床开发，MM患者的生存得到显著改善。由于MM和心血管疾病有很多共同危险因素，例如年龄较大、肥胖等，且MM患者合并有心血管疾病比例较高，因此关注心血管不良事件（CVAE）在MM患者中显得尤为重要。卡非佐米是第一种不可逆的蛋白酶体抑制剂，在美国已批准与地塞米松联合或不联合来那度胺后线治疗MM（至少接受过1线以上治疗）。自获批以来卡非佐米相关心血管系统不良事件的报道越来越多，包括心力衰竭，严重高血压，心律失常、缺血事件和心脏骤停。

卡非佐米相关心血管系统不良事件的性质和发病率目前尚不清楚。在不同患者群体中进行的临床试验所采用的治疗方案不全相同（例如剂量，输注持续时间，联合方案），其报道的心血管系统不良事件发生率也不相同。本研究是第一项针对卡非佐米相关CVAE的系统综述和荟萃分析，目的在于确定卡非佐米相关CVAE的发生率，并探讨各项临床试验中报道的CVAE发生率不同的原因。

方法

本研究严格遵守Meta分析报告标准PRISMA声明进行（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）。检索时间范围设定为2007年1月1日至2017年1月1日，在PubMed，EMBASE，Web of Science和clinicaltrials.gov进行文献检索，关键词包括“carfilzomib”，“Kyprolis”和“PX-171”。研究入选标准为卡非佐米治疗MM患者，且具有可评估的毒性效应数据的1期至3期前瞻性临床试验。排除标准为评论文章、临床前和动物研究、病例报告和病例系列研究、临床指南和社论，以及没有毒性效应数据的研究。此外为了避免选择偏倚和评估偏倚，排除回顾性收集毒性反应数据的研究。所有研究均由2名独立评审员（AJW和SC）选择和评审。数据提取由2位评审员独立提取。采用随机效应模型计算合并发病率（Pooled incidence rate）和相对风险（Relative risk）及其95％可信区间。进行亚组分析以探索与心血管系统不良事件相关的临床试验的特征。主要终点心血管不良事件（CVAE）定义为心力衰竭，高血压，局部缺血和心律失常。 

结果

总共检索到524项相关研究，其中24项研究符合纳入标准，包括总共2594例MM患者。纳入的24项研究样本含量范围从7例到513例。表1列出了所有纳入研究的基本特征。

表 1 纳入研究基本特征

① 心血管不良事件（CVAE）发生率

总体心血管不良事件CVAE发生率为0％-52％，>=3级CVAE发生率为0％-45％。采用随机效应模型进行META分析合并数据后，所有级别CVAE发生率和>=3级CVAE发生率分别为18.1％和8.2％。

图 1 所有级别心血管不良事件森林图

图 2 >=3级心血管不良事件森林图

不同CVAE事件类型的发生率不同：高血压(12.2%)，心力衰竭(3.1%)，其次是心律失常(2.4%)和缺血事件(1.8%)。在2594例患者中，有6例报告卡非佐米相关的心脏骤停，但这与0的差异无显著统计学意义（P>0.99）。呼吸困难（23.9％）和水肿（24.7％）的报告比较常见，但有关这些不良事件的潜在引起原因的信息有限。表 2 按事件类型对所有级别或高级别（>=3级）心血管不良事件的发生情况总结

② 亚组分析

根据患者和治疗相关特征，进行亚组分析探索不同研究之间CVAE发生率不同的异质性来源。结果发现临床试验不同阶段、卡非佐米不同剂量与高级别（>=3级）心血管不良事件显著相关。I期临床试验的CVAE发生率为2.3%（0.1%-6.2%），而II期和III期临床试验的CVAE发生率高达9.5%（6.9%-12.3%）。此外，当卡非佐米剂量>=45mg/m3时，CVAE发生率高达11.9%（7.25%-17.49%），而当剂量<45mg/m3时，CVAE发生率仅为6.4%（3.3%-8.6%）。

表 3 按研究特征对高等级心血管不良事件进行亚组分析

③ 随机对照临床试验中CVAE的相对风险

为了评估卡非佐米相关CVAE与CVAE在其他相同对照组中的相对风险，本研究计算了3个重要随机对照临床试验中发生CVAE的相对风险。纳入以下3项研究：：ASPIRE（卡非佐米+来那度胺+地塞米松VS来那度胺+地塞米松），ENDEAVOR（卡非佐米+地塞米松VS 硼替佐米+地塞米松）和FOCUS（卡非佐米+地塞米松VS 地塞米松联合或不联合环磷酰胺）。所有3项试验均为高质量试验，遵循CONSORT2010指南。结果显示接受卡非佐米治疗的患者者高级别CVAE风险增加2倍以上（Summary RR = 2.2,95%CI = 1.6-2.9，P<0.001; I2 = 0%）。

图 3 随机对照临床试验中CVAE的相对风险

结论

卡非佐米显著增加心血管不良事件CVAE的发生率，高剂量卡非佐米CVAE发生率更高。1期临床试验可能会低估CVAE发生率，未来的研究需要进一步探索寻找CVAE高风险患者，需要提高对这些不良事件的认识，制定最佳监测策略，并探索缓解这些风险的策略。

评论

卡非佐米Carfilzomib是治疗MM的有效药物，ASPIRE研究和ENDEAVOR研究证实了其总生存与无进展生存获益，其治疗MM的价值不应被低估。许多卡非佐米相关的CVAE是可逆的，在讨论风险获益治疗决策时应予以考虑，是否应承担治疗相关CVAE风险需要制定个体化策略。 

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参考文献

Carfilzomib-Associated Cardiovascular Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA Oncol. 2018 Mar 8;4(3):e174519. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4519.

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师