揭开迷雾！Cell：为何癌症免疫疗法后会复发？

2019 年 5 月 1 日 生物探索

Rebecca C. Lancefield教授图片来源：洛克菲勒大学

根据国家癌症中心最近完成的中国恶性肿瘤流行情况分析报告显示，我国每年新发恶性肿瘤病例392.9万例，肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤。肺癌发病人数和死亡人数居恶性肿瘤首位。

在癌症免疫疗法之前，癌症最常见的是以手术方式切除肿瘤、以化疗方式消灭肿瘤，及以抗癌药物打击癌细胞。而癌症免疫疗法，指的是通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞。这种治疗方式自 19 世纪末被提出以来，科学家都在积极探索这一疗法。2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给两位癌症免疫治疗研究的科学家，也为癌症治疗打了一剂强心剂。

尽管癌症免疫疗法的出现犹如初生的太阳给人以希望，但遗憾的是大部分人无法从免疫治疗中获益，或者获益有限。

原因主要有两个方面，一方面是肿瘤可能还存在其他抑制免疫系统的方式，使得免疫治疗药物无法起作用。另一方面还在于肿瘤的耐药机制，因此药物效果大打折扣，甚至无效。

除此之外，免疫治疗在发挥疗效后也存在一个问题——治疗后复发，然而，尴尬的是医生通常都找不到复发的原因。

近日，来自洛克菲勒大学Elaine Fuchs实验室发表在《Cell》杂志上的研究似乎为癌症免疫治疗后复发背后的机制揭开迷雾。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.025

Fuchs实验室研究的焦点之一是鳞状细胞癌。鳞状细胞癌也是世界范围内人类癌症中最常见的危及生命的癌症之一。

具体来说，研究小组首先设计了鳞状细胞癌模型，该模型可以通过过继性T细胞转移（ACT）免疫治疗。之后利用单细胞RNA-seq和谱系示踪，研究人员发现，转化生长因子β（TGF-β）对应的肿瘤干细胞（tSCs）在抗ACT方面具有优势，这是肿瘤复发的根源。

在恶性肿瘤中，tSCs选择性地获得CD80，CD80是一种先前在免疫细胞上发现的表面配体，能削弱体内免疫细胞的效力。CD80与CTLA-4结合，表达CD80的tSC直接抑制T细胞活性。相反，在CTLA-4免疫疗法阻断TGF-β或沉默CD80时，CD80表达的tSCs就变得十分脆弱，那么ACT治疗后肿瘤复发自然减少。

Fuchs实验室的博士后助理Yuxuan Miao说:“肿瘤启动干细胞只占肿瘤体积的2%不到，但它们很狡猾。肿瘤启动干细胞先让免疫系统安静下来，躲过攻击，然后再复制出一个全新的肿瘤出来。”

这项研究成果为改善免疫治疗提供了新思路，例如，阻断TGF-β的抗体可以与传统免疫治疗药物联合使用，克服耐药性问题。

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参考资料：

[1] Study pinpoints what causes relapse after cancer immunotherapy

[2] What Causes Relapse After Cancer Immunotherapy?

[3] Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor-Initiating Stem Cells

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