Cell：狡猾癌细胞指示普通细胞分泌“病毒样”外泌体，让肿瘤更加凶险

对于某些癌症——比如三阴性乳腺癌，比其他类型的乳腺癌侵袭性更强。近日，一项发表于Cell上的研究为这类癌症为何如此难治提供了新的解释。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，癌细胞能够强迫正常细胞像病毒一样工作，促使肿瘤生长，抵抗治疗以及转移。在癌症患者，尤其是三阴性乳腺癌患者血液中能够检测到这种病毒类似物。研究人员表示，破解这一机制或许能提供新的癌症治疗靶点。

除癌细胞外，人类的肿瘤中还含有一些正常细胞，如成纤维细胞和各种免疫细胞。但是，狡猾的癌细胞能够让这些正常细胞“堕落”，以帮助肿瘤生长、转移和抵抗攻击。成纤维细胞让这些肿瘤表达高水平的干扰素刺激基因（ISGs），后者通常在机体遭遇病毒感染时被激活，这就意味着 ，肿瘤内的某些成分能够模拟类似病毒的作用。

该研究的资深作者，宾夕法尼亚州放射肿瘤学副教授Andy J. Minn博士说：“难点在于大多数情况下，这些肿瘤内并不存在病毒感染。我们一直在研究这个问题多年，始终是个迷，我们很想解决这个问题，因为具有这种抗病毒信号的癌症格外具有侵袭性。”

模式图。图片来源：Cell

结果，研究人员发现，癌细胞指示成纤维细胞分泌外泌体——这些小囊泡内包含特殊遗传物质使它们看上与病毒十分类似。本研究的第一作者Barzin Nabet以及Minn团队的其他成员使用乳腺癌作为模型，他们发现当癌细胞刺激成纤维细胞时，成纤维细胞分泌的外泌体富含一种特定的RNA——RN7SL1。

与细胞中的大多数RNA不同，RN7SL1具有类似于病毒RNA的特殊末端。在乳腺癌细胞的指导下，成纤维细胞确保外泌体保持病毒样的末端暴露，欺骗细胞对外泌体做出如同病毒感染一样响应。

Minn说：“癌细胞特异性地指导成纤维细胞暴露RN7SL1病毒样末端的能力是一个关键的发现。如果末端被覆盖，乳腺癌细胞就不会像病毒一样对待这些外泌体，这样癌症就不太容易进展，也更有可能对治疗作出反应。另一方面，如果末端总是暴露出来，细胞的反应就会像受到病毒感染时一样。

某些类型的乳腺癌以这种方式指导成纤维细胞的能力可以解释为什么一些乳腺癌比其他乳腺癌更具侵袭性和炎症性。已知具有侵袭性的两种类型的乳腺癌——三阴性乳腺癌和BRCA1癌症比其他较不积极的乳腺癌形式更有可能激活这种抗病毒反应。

Minn说：“由于我们可以通过测试癌症患者的血液来测量外泌体内暴露的RN7SL1的情况，因此我们或许能鉴定出癌症侵袭性更强的患者。现在我们已经知道这种暴露的RNA如何产生，因此我们可以寻找潜在的治疗靶点。”

目前的研究以及Minn团队以前的相关研究表明，NOTCH途径可能是其中一个潜在的药物靶点之一。阻断NOTCH的药物都可以关闭指导成纤维细胞的信号，并且干扰乳腺癌对病毒模拟的反应能力。并且，NOTCH抑制剂等疗法在治疗三阴性乳腺癌小鼠方面也是有效的。

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参考资料：1）Cancer cells force normal cells to mimic viruses to help tumors spread, resist treatment

2）Exosome RNA Unshielding Couples Stromal Activation to Pattern Recognition Receptor Signaling in Cancer

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