抑制DAGT1抵抗脂肪酸诱导的胰岛β细胞损伤及其分子机制研究

项目名称： 抑制DAGT1抵抗脂肪酸诱导的胰岛β细胞损伤及其分子机制研究

项目编号： No.81503124

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 王婷

作者单位： 中国科学院上海药物研究所

项目金额： 17.9万元

中文摘要： 肥胖是糖尿病的高危因素，肥胖伴随的高血脂与胰岛β细胞脂毒性、外周组织胰岛素抵抗密切相关。二酰甘油酰基转移酶（DGAT）是催化甘油三酯合成的关键酶，基因敲除小鼠及小分子抑制剂体内药效研究表明，抑制DGAT1能抵抗高脂饮食诱导的肥胖，显著降低甘油三酯水平和改善胰岛素抵抗等。然而对于抑制DGAT1在胰岛β细胞上的作用未见研究报道。我们在前期研究工作中发现，DGAT1抑制剂能够抵抗长期棕榈酸诱导的小鼠胰岛β细胞株MIN6 细胞的凋亡和功能损伤，并对其分子机制进行了初步探索。本课题将利用DGAT1抑制剂结合基因敲除技术，从体外细胞（MIN6细胞）、离体组织（原代胰岛）及动物水平三个层次研究抑制DGAT1在高脂状态下对胰岛β细胞的保护作用，并应用分子生物学手段结合脂质代谢组学方法深入研究其保护作用的分子机制，期待为DGAT1作为药物靶标的确认提供依据，并为2 型糖尿病的预防和治疗提供新的思路和方法。

中文关键词： 二酰甘油酰基转移酶1；胰岛β细胞；细胞凋亡；功能障碍

英文摘要： Obesity is one of the risk factors for type 2 diabetes. Obesity accompanied by hyperlipidemia is associated with lipotoxicity in pancreatic β cell and insulin resistance in peripheral tissues. DGAT plays a key role in triacylglycerol synthesis. Based on the findings from genetically modified mice as well as in vivo pharmacological studies of its small molecule inhibitors, it has been shown that DGAT1 inhibition could be resistant to obesity, hypertriglyceridemia and insulin resistance induced by high-fat diet. However, the effects of DGAT1 inhibitors on pancreatic β cell haven’t been reported. Our previous results have shown that DGAT1 inhibitors could protect MIN6 β cells from palmitate-induced impaired insulin secretion and apoptosis. In the present study, the protective effects and related mechanisms of DGAT1 inhibition on pancreatic β cells will be investigated in MIN6 β cells, primary islets , db/db and DIO mice, the molecular mechanisms will also be explored by using molecular biology methods combined with lipidomics methods. We are looking forward to providing new evidence for DGAT1 target validation and new perspective for the prevention and treatment of type 2 diabetes.

英文关键词： DGAT1;pancreatic β cell;apoptosis; dysfunction