酪氨酸蛋白激酶的自磷酸化分子机制

项目名称： 酪氨酸蛋白激酶的自磷酸化分子机制

项目编号： No.31270848

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 生物科学

项目作者： 王志新

作者单位： 清华大学

项目金额： 80万元

中文摘要： 酪氨酸蛋白激酶PTK是细胞信号通路中的重要参与者，它们的异常激活与多种人类疾病密切相关，包括癌症、糖尿病、炎症反应、骨骼疾病、动脉硬化和血管生成等。多种酪氨酸蛋白激酶的活化都必须经历自磷酸化反应这一过程，该反应发生在PTK激酶结构域活化环上保守的酪氨酸位点上，磷酸化后激酶结构域转变为一个稳定的活性构象，得以催化下游底物以传递信号。本项目主要研究酪氨酸蛋白激酶通过自磷酸化反应进行自激活的调控机制，主要涉及Src、Abl、cKit、IGF1R和FGFR这几个PTK蛋白分子，研究它们活化环上关键酪氨酸残基自磷酸化的分子机制、小分子抑制剂对自磷酸化反应的影响以及一些耐药性突变体的自磷酸化机制，并从Src入手，对蛋白质自磷酸化/去磷酸化环路进行系统生物学方面的研究。这些研究将加深人们对这些酪氨酸激酶自磷酸化分子机理的了解，同时也为相关的药物设计提供坚实的理论基础。

中文关键词： 蛋白激酶；自磷酸化；活力调控机制；酶动力学；结构生物学

英文摘要： Protein tyrosine kinases (PTKs) are important regulators of intracellular signal transduction pathways. Dysregulation of PTKs is found to participate in numerous human diseases, such as cancers, diabetes, inflammation, severe bone disorders, arteriosclerosis and angiogenesis. Autophosphorylation is a key step in the activation processes of many PTKs. Autophosphorylation of tyrosine(s) in the activation loop within the kinase domain results in stimulation of kinase activity for PTKs to catalyze the downstream targets in the cell signaling pathway. Here, we propose to unravel the autoactivation mechanisms of several important PTKs, such as Src, Abl, cKit, IGF1R and FGFR. We will investigate the initiation and amplification process of autophosphorylation, the effect of small molecule inhibitors on PTK activity and the abilities of drug-resistant PTK mutants to undergo autophosphorylation. In addition, we will study the autophosphorylation/dephosphorylation circuit in Src signaling using system biology approaches. The results would not only improve our understanding of PTK regulation, but also shed new insights into the development of PTK-targeted drugs.

英文关键词： Protein kinase；Autophosphorylation；Regulatory mechanism of activity；Enzyme kinetics；Structural biology