以KCNQ/M通道为靶点新型抗癫痫、镇痛先导物的结构优化与活性评价

项目名称： 以KCNQ/M通道为靶点新型抗癫痫、镇痛先导物的结构优化与活性评价

项目编号： No.21402039

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 环境科学、安全科学

项目作者： 祁金龙

作者单位： 河北医科大学

项目金额： 25万元

中文摘要： KCNQ基因编码通道是钾离子通道家族中重要的一类,目前发现KCNQ通道共有KCNQ1～5 五种亚型, 其中KCNQ2、KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础。KCNQ/M通道的开放可降低神经元兴奋性，因此可用于治疗与过度神经元兴奋相关的疾病，如惊厥、癫痫和神经性疼痛等，现今该通道已经成为了新药研发的重要靶点之一，发现新颖、高效的通道开放剂具有重要意义。我们前期工作通过高通量筛选获得了两个系列结构新颖的KCNQ/M通道开放剂先导化合物。其中吡唑并[1,5-a]嘧啶酮类化合物已经申请了中国及美国专利保护，另一系列先导化合物(1531)也表现出了高活性及良好的成药性。本研究目的在于设计合成大量化合物，对两个系列先导物进行构效关系研究，通过铷离子流出高通量筛选技术发现高活性化合物，电生理膜片钳技术验证其活性及选择性，动物药效学实验优选，最终获得高活性、高选择性、成药性好的M通道开放剂。

中文关键词： KCNQ钾离子通道；构效关系研究；药效学评价；抗癫痫；高通量筛选

英文摘要： KCNQ potassium channel is an important branch in family of potassium channel. The KCNQ family is composed of five subtypes(KCNQ1-KCNQ5) and functional potassium channels are formed as tetramers of these subtypes, either as homomers or heteromers. KCNQ2/3

英文关键词： KCNQ potassium channel；Structure-activity relationship；Pharmacodynamic evaluation；Anti-epilepsy；High-throughput screening