以尿素通道蛋白UT-A1为靶点的新型利尿药的发现及其药理学研究

项目名称： 以尿素通道蛋白UT-A1为靶点的新型利尿药的发现及其药理学研究

项目编号： No.81402994

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 李飞

作者单位： 湖北医药学院

项目金额： 23万元

中文摘要： 尿素通道蛋白UT-A1是特异性通透尿素的跨膜蛋白，表达于肾脏集合管末端上皮细胞，在尿浓缩机制中发挥重要作用。UT-A1基因缺失小鼠尿浓缩能力降低，表现为显著的尿素选择性利尿，不影响机体电解质平衡。由此我们提出UT-A1可作为新的利尿药作用靶点，其抑制剂可研发成为新型利尿药的科学假说。前期工作利用UT-B抑制剂筛选模型，从化合物库中发现了UT-B/UT-A1抑制剂PU-48。其具有利尿作用，且不引起机体电解质失衡。本项目拟在此基础上对PU类化合物进行结构优化，利用UT-A1抑制剂筛选模型对PU类似物进行筛选和活性评价，以期发现对UT-A1具有特异性抑制作用，而对UT-B作用较弱的化合物，通过在体动物模型，研究UT-A1特异性抑制剂的利尿作用药效学和对肾脏尿浓缩机制的影响，应用分子生物学、生理学和药理学技术确定其作用的特异性及利尿作用机制，获得比PU-48药理学特性更好的新型利尿药先导化合物。

中文关键词： 利尿药；尿浓缩机制；尿素通道蛋白A；药物发现；电解质平衡

英文摘要： Urea transporter (UT) proteins, including UT-A in kidney tubule epithelia and UT-B in vasa recta microvessels, facilitate urinary concentrating function. The UT-A gene family contains at least six isoforms, generated by alternative splicing, with the larg

英文关键词： diuretics；urine concentrating mechanism；urea transporter A；drug discovery；electrolyte balance