P53上调Siah-1介导的HIPK2泛素化降解诱导胰腺癌吉西他滨耐药机制的研究

项目名称： P53上调Siah-1介导的HIPK2泛素化降解诱导胰腺癌吉西他滨耐药机制的研究

项目编号： No.81101799

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 轻工业、手工业

项目作者： 孔瑞

作者单位： 哈尔滨医科大学

项目金额： 14万元

中文摘要： 胰腺癌预后极差，手术切除率低，故化疗成为胰腺癌治疗的重要手段之一。但由于化疗耐药的发生，使得一线化疗药物- - 吉西他滨对胰腺癌的有效率仅为10%左右，因此迫切需要寻找逆转吉西他滨耐药的有效治疗策略。Siah具有泛素连接酶E3活性，近来已成为新颖的肿瘤治疗靶点。经查阅文献，我们推测胰腺癌细胞发生吉西他滨获得性耐药的可能机制为：吉西他滨引起的DNA损伤通过激活ATM/ATR激酶系统抑制HIPK2降解，进而磷酸化激活P53，上调Siah-1表达，通过泛素- - 蛋白酶体系统反馈作用于HIPK2，并促使其降解，最终抑制P53磷酸化激活，使胰腺癌细胞发生凋亡抑制，导致吉西他滨耐药发生，对该机制在肿瘤化疗耐药形成中的作用尚未见报道。我们期望通过本课题的研究，探究在胰腺癌治疗中，Siah-1与HIPK2对吉西他滨耐药发生的作用机制，并寻找逆转耐药的最佳作用靶点及化疗剂量，从而增加吉西他滨治疗胰腺癌的有效性。

中文关键词： 胰腺癌；化疗耐药；失神七同系物-1；泛素化；吉西他滨

英文摘要：

英文关键词： pancreatic cancer；chemoresistance；seven in absentia homolog 1；polyubiquitinated；gemcitabine