基于靶蛋白优化的吡唑并[3,4-b]吡啶类FGFR1选择性抑制剂的设计、合成及抗肿瘤研究

项目名称： 基于靶蛋白优化的吡唑并[3,4-b]吡啶类FGFR1选择性抑制剂的设计、合成及抗肿瘤研究

项目编号： No.81402783

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 冯建鹏

作者单位： 温州医科大学

项目金额： 23万元

中文摘要： 成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)与多种肿瘤的发生发展密切相关，已经成为肿瘤药物治疗的重要靶点。虽然少数FGFR1抑制剂已进入临床研究，但该类药物研发依然存在缺陷：一是单一晶体结构的分子对接模型限制了药物设计的准确性；二是现有抑制剂的激酶选择性较差，易引起诸多毒副作用。我们前期利用分子动力学模拟建立了准确性更高的优化蛋白模型，发现多个具有潜在FGFR1选择抑制活性的吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物，为新型FGFR1选择性抑制剂提供了新的结构类型和先导物。本项目中，我们将利用前期筛选出的化合物003为先导，结合基于受体和配体的药物化学方法，设计和合成一系列新颖的吡唑并[3,4-b]吡啶类结构类似物，并测试它们对FGFR1的抑制和选择性，表征其体内外抗肿瘤活性，通过共结晶确证其与FGFR1的结合模式。项目将为以FGFR1为靶标的抗肿瘤药物研究和新型选择性抑制剂的发现提供新的策略和先导。

中文关键词： 成纤维细胞生长因子受体；结构优化；抗肿瘤；选择性抑制；

英文摘要： The Fibroblast Growth Factor Receptor1 (FGFR1) is closely related to the occurrence and development of a variety of tumors, which has become to be a very important target of antitumor drugs treatment. Although some of FGFR1 inhibitors have currently been

英文关键词： FGFR；structure optimization；antitumor；selective inhibitory；