钙调蛋白磷酸酶双亚基及钙调素与tau蛋白的相互作用作为阿尔茨海默病药物干预新靶位的研究

项目名称： 钙调蛋白磷酸酶双亚基及钙调素与tau蛋白的相互作用作为阿尔茨海默病药物干预新靶位的研究

项目编号： No.30800191

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 化学工业

项目作者： 于大禹

作者单位： 东北电力大学

项目金额： 20万元

中文摘要： tau蛋白的异常磷酸化在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中扮演了重要的角色。钙调蛋白磷酸酶（PP2B）是脑内作用于tau蛋白的一种重要的蛋白磷酸酶，其活力的下降能够导致tau蛋白的异常磷酸化。本项研究发现了钙调蛋白磷酸酶的两个亚基能够分别与tau蛋白在体外和体内结合，并通过蛋白质相互作用的方法阐明了钙调蛋白磷酸酶两个亚基、tau蛋白以及作为钙调蛋白磷酸酶体内重要调控蛋白的钙调素之间相互作用的分子机制。通过酶学的研究方法进一步揭示了上述相互作用如何影响钙调蛋白磷酸酶对tau蛋白的脱磷酸化效率。进而，从蛋白质相互作用的角度，为以钙调蛋白磷酸酶为靶酶的阿尔茨海默病的防治提供了新的药物干预靶位，这将对对阿尔茨海默病有防治作用的有效化合物的设计、合成及天然药物活性成分的筛选具有重要的指导意义。

中文关键词： 钙调蛋白磷酸酶；tau蛋白；钙调素；相互作用；阿尔茨海默病

英文摘要： Abnormal phosphorylation of tau plays a key role in some neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease. Calcineurin, also known as PP2B, is an important phosphatase that can dephosphorylate tau in brain. Abnormal phosphorylation of tau can be due to a decrease in the activity of calcineurin. In this study, we confirmed that both subunits of calcineurin associated with tau not only in vitro, but also in vivo, and clarified the molecular mechanism of the interactions between both subunits of calcineurin, tau and calmodulin that is an important regulatory protein of calcineurin in vivo by the methods of protein interactions. Based on the above results, how the interactions affect the efficiency of calcineurin to dephosphoylate tau was investigated by the methods of enzymology. Finally, in the view of protein interactions, the new drug targets that focus on calcineurin for prevention and cure of Alzheimer's Disease were provided. The drug targets will be useful to design and synthesize the potent compounds and screen the activity components from the natural medicines.

英文关键词： calcineurin; tau; calmodulin; interaction; Alzheimer's Disease