钙敏感性IRE1酶"门控"作用对肝癌细胞自噬生存/死亡转归的影响及药物干预研究

项目名称： 钙敏感性IRE1酶"门控"作用对肝癌细胞自噬生存/死亡转归的影响及药物干预研究

项目编号： No.81172260

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 肿瘤学2

项目作者： 张国

作者单位： 广西壮族自治区人民医院

项目金额： 63万元

中文摘要： 肝癌细胞自噬后生死转归机制不清，已发现制约着肝癌关键治疗用药索拉非尼的临床疗效。内质网跨膜蛋白IRE1(inositol requiring 1)酶因参与细胞命运选择成为主导自噬转归的候选者。我们在前期工作基础上提出新设想：肝癌细胞中IRE1可能具有钙敏感性"门控"作用；NAADP依赖的IRE1酶活性改变可能是影响药物促进肝癌细胞自噬性死亡的关键机制。为此，本项目计划首先利用高速荧光影像－活细胞工作站在单细胞水平动态观察肝癌细胞自噬的发生、发展及转归形态特征；然后通过体外干预，研究IRE1酶活性改变对肝癌细胞自噬转归的影响，同时探讨影响IRE1作用的钙调节机制及下游信号机制；最后从整体水平考证以IRE1为靶点调节细胞自噬水平对肝癌治疗的影响。这将有助于揭示自噬与肝癌发生发展关系中未为人知的重要一面，为摆脱索拉非尼临床治疗困境提供新思路，并有望在发现和验证抗肝癌治疗新靶点方面取得新突破。

中文关键词： 肝细胞癌；细胞自噬；IRE1；索拉非尼；第二钙信使

英文摘要：

英文关键词： hepatocellular carcinoma；autophagy；inositol requiring 1；sorafenib；calcium second messager