利用嵌合泛素连接酶降解CML瘤细胞中致癌蛋白的新策略

项目名称： 利用嵌合泛素连接酶降解CML瘤细胞中致癌蛋白的新策略

项目编号： No.30800492

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 环境科学、安全科学

项目作者： 李霞

作者单位： 中国人民解放军第四军医大学

项目金额： 20万元

中文摘要： 针对CML患者瘤细胞中BCR/ABL的特异性抑制剂Imatinib 目前已作为CML的一线治疗方案而被广泛应用，但存在的突出问题是耐药性；其产生机制主要包括BCR/ABL过度扩增、激酶区突变以及Src家族激酶过度活化等；因此，发展新的治疗策略具有重要意义。文献和我们以往的研究表明，靶向性泛素化通过利用细胞内内在的泛素化蛋白降解机制，可实现靶向性降解疾病相关蛋白，堪称"蛋白敲除"策略；其具有避免诱发耐药突变、能灵活针对一个或一类靶蛋白、可与酶抑制剂联合应用等优点，在疾病治疗领域极具前景。本项目拟将这一新策略应用于对Imatinib耐药的CML治疗，巧妙构建不仅能针对BCR/ABL及其耐药突变体、同时能够针对Src家族激酶的嵌合泛素连接酶，采用慢病毒表达系统导入体外培养的瘤细胞及荷瘤鼠体内，实现联合降解致癌蛋白，抑制瘤细胞生长、克服耐药，为Imatinib耐药的CML治疗提供一种全新的方法。

中文关键词： BCR/ABL；T315I；U-box；蛋白降解；泛素化

英文摘要：

英文关键词： BCR/ABL；T315I；U-box；protein degradation；ubiquitination