Nampt在颈动脉粥样硬化斑块发生发展中的作用及分子机制

项目名称： Nampt在颈动脉粥样硬化斑块发生发展中的作用及分子机制

项目编号： No.81473208

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2015

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 王培

作者单位： 中国人民解放军第二军医大学

项目金额： 70万元

中文摘要： 颈动脉粥样硬化(颈AS)是缺血性脑卒中的重要病因之一。烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)是生物体内重要辅酶NAD的合成限速酶，其在颈AS进程中的作用尚不清楚。我们前期发现Nampt转基因可在ApoE敲除小鼠上延缓高脂饮食(HFD)诱导的AS斑块形成、降低氧化应激，在氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)细胞应激模型上则促进保护性自噬、减轻凋亡。在此基础上，拟用Nampt及其酶失活突变体两株转基因小鼠与ApoE敲除小鼠杂交获得双杂交阳性后代小鼠，研究Nampt转基因对HFD导致AS斑块的脂质沉积、炎症、纤维帽、细胞坏死等的作用，明确Nampt对颈动脉AS进程的影响；随后在Nampt及其酶突变体转基因小鼠来源的巨噬细胞和血管平滑肌细胞上，制备ox-LDL脂质应激模型，研究Nampt通过增强保护性自噬加快脂质清除、保护细胞的分子机制。本研究有望为颈AS及缺血性脑卒中的新药发展提供新思路及新的药物靶点。

中文关键词： 脑卒中；颈动脉粥样硬化；烟酰胺磷酸核糖转移酶；信号转导；自噬

英文摘要： Carotid atherosclerosis (AS) is one of important causes of ischemic stroke. Nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) is the rate-limiting enzyme for biosynthesis of NAD, a key coenzyme. Although there were many reports on Nampt in cardiovascular diseases, the role of Nampt in AS development is in debate. In the preliminary experiments, we found that transgene of Nampt not only slowed the high-fat-diet (HFD) induced AS plaque formation in ApoE knockout mice and reduced oxidative stress, but also decreased the low density lipoprotein (ox-LDL) induced apoptosis in cells. Based on these results, we intend to further study whether transgene of Nampt can reduce lipid deposition, inflammation and other events in ApoE knockout mice fed HFD. Moreover, we want to investigate whether Nampt transgene impacts the stress responses of macrophages and vascular smooth muscle cells under ox-LDL treatment lipid stress, and how Nampt protects these cells against ox-LDL induced cell injury. This study may provide an avenue for developing novel therapeutic targets for AS and ischemic stroke.

英文关键词： Stroke;carotid atherosclerosis;Nampt;signaling transduction;autophagy