新型抗肿瘤嘧啶先导化合物的发现及作用机理研究

项目名称： 新型抗肿瘤嘧啶先导化合物的发现及作用机理研究

项目编号： No.30873142

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 金属学与金属工艺

项目作者： 胡有洪

作者单位： 中国科学院上海药物研究所

项目金额： 32万元

中文摘要： 恶性肿瘤现已成为最严重威胁人类健康的疾病之一。蛋白激酶抑制剂的成功上市奠定了信号转导机制在肿瘤靶向治疗中的地位，目前的蛋白激酶抑制剂均为杂环化合物。我们采用多组分多分枝（DOS）一锅反应方法合成了结构多样的杂环小分子库，从中发现新型嘧啶类化合物具有明显的抗肿瘤活性，并专利了申请。以此为基础进一步对活性化合物各位点进行修饰，研究构效关系；同时通过计算机模拟寻找可能的作用靶点，并通过生物学研究确证；初步对活性化合物进行了动物学评价； 在本基金的支持下，我们展开全面的构效关系研究，明确了主要位点的构效关系，找到活性在nM级的先导化合物；对活性化合物进行各类蛋白激酶筛选模型评价；同时进行了体内活性测试，但由于化合物的理化性质，在动物上吸收不理想，效果欠佳。目前正在对活性在nM级，细胞毒性小的化合物进行成药性研究，力争发现新的候选药物。

中文关键词： 抗肿瘤；嘧啶类化合物；蛋白激酶；成药性研究

英文摘要： Tumor is one of major disease for human being. Protein kinase is very important anticancer target in signal transduction pathway. Many hetercycles inhibit this pathway, for example, 2,4-disubstituted and 2,4,6-trisubstituted pyrimidines have shown the potent anticancer activity as CDK inhibitors,TNF-αnhibitors,Abl tyrosine protein kinase inhibitors,PI-3 kinase inhibitors,Akt kinase inhibitors,and cytokines inhibitors. We have developed one-pot reaction to construct novel 2,4,5-substituted pyrimidines library which showed potent anticancer activity and applied the patent. This research based on the active pyrimidine to study on SAR and explore the mechanism.

英文关键词： pyrimidine; anticancer; SAR; mechanism