海藻中新型PTP1B抑制剂对db/db糖尿病模型的改善与作用机制研究

项目名称： 海藻中新型PTP1B抑制剂对db/db糖尿病模型的改善与作用机制研究

项目编号： No.41276167

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 天文学、地球科学

项目作者： 史大永

作者单位： 中国科学院海洋研究所

项目金额： 82万元

中文摘要： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B在胰岛素信号转导中起负调控作用，成为T2DM的病因新靶点。前期研究表明，来源于红藻的溴化物具有良好的PTP1B抑制活性，为了寻找更强活性化合物，以上述化合物为先导，合成了187个溴化物，筛选出56个PTP1B抑制剂，确立了4个强活性目标化合物。目标化合物不仅结构新颖，而且生物活性（IC50分别为0.89、0.63、0.84、0.68μmol/L）也大大优于天然产物，本项目对4种强PTP1B抑制剂进行体内降血糖实验，以db/db鼠为模型，研究溴化物对高血糖症与肥胖症的改善作用，测定系列血生化指标；进行肾脏、肝脏、胰腺生化及组织病理学检查；Westernblot法测定胰腺组织PTP1B蛋白的表达水平；通过分子对接（docking）技术，开展构效关系（SAR）研究，从作用靶点和动物水平上进行药效学评价，探明溴化物对db/db糖尿病模型改善的作用机制。

中文关键词： 溴酚；蛋白酪氨酸磷酸酶1B；胰岛素抵抗；2型糖尿病；

英文摘要： Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) has become new target for treatment of T2DM because of its involvement in the insulin signaling cascade as a major negative regulator in recent years. 4 bromophenol derivatives isolated from red alga Rhodomela confervoides exhibited good inhibition activities against PTP1B. 187 bromophenol derivatives including 56 compounds with inhibitory activity were synthesized and 4 compound showed significant bioactivity against PTP1B with IC50 as 0.89、0.63、0.84、0.68μmol/L.In this project, 4 target compounds will be evaluated as PTP1B inhibitors in vivo on db/db mice. Selectivity will be tested towards PTP1B over various PTPs including T-cell PTP (TCPTP), SH2-containing PTP-1 (SHP-1), SHP-2 and leukocyte antigen-Related Tyrosine Phosphatase (LAR). Molecular docking will be used to study structure activity relationship (SAR).These preliminary results including blood biochemical index, histopathology, PTP1B expression level will be determined to discover of highly potent and selective PTP1B inhibitors for the treatments of T2DM.

英文关键词： Bromophenols；ProteinTyrosine Phosphatase 1B；insulin resistance；Type 2 diabetes mellitus；