基于1,6-消除反应的靶向性一氧化氮供体型抗肿瘤药物的设计、合成及生物活性研究

项目名称： 基于1,6-消除反应的靶向性一氧化氮供体型抗肿瘤药物的设计、合成及生物活性研究

项目编号： No.21372261

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 环境科学、安全科学

项目作者： 黄张建

作者单位： 中国药科大学

项目金额： 80万元

中文摘要： 我们的前期研究发现，O2位特定保护的偶氮鎓二醇盐可被肿瘤组织中活性氧族（ROS）所激活，诱发1,6-消除反应，释放大量NO，产生靶向性抗肿瘤作用。在此基础上，本项目设计、合成新型NO供体型化合物，其分子结构中的叶酸片段能与肿瘤细胞表面叶酸受体结合（导航），通过内吞作用使药物进入肿瘤细胞；O2上的特定取代基再被肿瘤细胞内高水平的ROS、低氧或过表达的硫氧还蛋白还原酶等激活，诱发1,6-消除反应（引信），生成偶氮鎓二醇盐，继而释放大量NO（弹头）和具有抗肿瘤活性的仲胺片段（放大器），选择性杀伤癌细胞而不伤害正常细胞或组织。通过测定目标化合物体内外抗肿瘤活性和NO释放水平；考察其对相应靶标的选择性作用；分析NO及其代谢物（包括NO与肿瘤作用的产物3-硝基酪氨酸）在正常及肿瘤组织中的分布，评价化合物的肿瘤靶向作用；并分别从分子、细胞及组织水平研究化合物的抗肿瘤机制，期望发现一种靶向性的抗肿瘤药物。

中文关键词： 抗肿瘤；一氧化氮；1;6-消除反应；选择性；

英文摘要： Our previous investigations indicate that the specific O2-protected diazeniumdiolate could be specifically activated by the high levels of reactive oxygen species (ROS) in cancer microenvironment, and selectively release Nitric Oxide (NO) via a 1,6-elimin

英文关键词： Anticancer；Nitric Oxide；1;6-Elimination reaction；Selectivity；