科学家首次在类脑器官中检测到脑电波，与新生婴儿脑电波相似

实验室培养皿中的类脑器官产生了能被脑电图（EEG）检测到的脑电波，并且和足月婴儿大脑所产生的脑电波相似，这是科学家首次在细胞实验模型中成功观察到的大脑活动。

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实验室培养皿中的大脑类器官。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学学院

来源  University of California - San Diego

翻译  页一

审校/编辑 李光昭 魏潇

类脑器官（也被称为微型大脑）是实验室培育的一种 3D 细胞模型，可以表征人类大脑的多个方面。该模型有助于研究人员追踪人类的发育过程，解密疾病形成的分子机制，并对新的治疗方法进行测试。当然，它们并不是完美的大脑复制品。类脑器官不能复制大脑的认知功能，但是，研究人员可以通过研究其物理结构或基因表达的变化，观测病毒或药物随时间推移造成的影响。

首个可以捕捉的类脑器官电脉冲

如今，加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）的研究人员们在类脑器官的研究上又向前迈进了一步，在神经网络活动研究中达到了前所未有的水平：使类脑器官产生的电脉冲可以被多通道微电极阵列记录下来。研究团队根据从 6 到 9 个月的早产儿和足月婴儿获取的大脑数据开发了一种算法，可以根据脑电波信号预测出婴儿的胎龄。然后，他们使用同样的算法读取实验室培养的类脑器官的脑电波信号，并测出它们的年龄。

九个月龄的类脑器官呈现出了与足月（妊娠40周）婴儿相似的脑电波模式。

该研究成果于 2019 年 8 月 29 日发表在《细胞--干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上，并介绍了这种最新优化的类脑器官。这一技术优化也许能为研究人员们对脑部没有显著生理变化、而是因细胞网络活动紊乱所导致的精神疾病提供了更多研究机会，例如自闭症或癫痫等。对于这类精神疾病，还缺少许多可以用于研究的实验模型或动物模型。

论文通讯作者埃里森·R·穆特里（Alysson R. Muotri）博士是加州大学圣地亚哥医学院的儿科学、细胞和分子医学教授，他说：“起初我们不敢相信测量结果，以为是电极出现了故障。由于实验数据格外令人瞩目，因此我觉得很多人都曾对此有所怀疑，我也很理解这种态度。”这项研究由穆特里与加州大学圣地亚哥分校社会科学系认知科学副教授布兰德利·沃特科（Bradley Voytek）共同领导。

人类脑器官横截面

来源：MUOTRI LAB, UCSD

培育类脑器官的原材料可能会让人惊讶：成人的皮肤样本。研究人员在实验室里将皮肤细胞转化为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。像大多数干细胞一样，在与合适的分子成分混合后，诱导多能干细胞可以定向分化成任何类型的细胞。在这个实验中，它们被诱导成各种脑细胞，例如不同类型的神经元和神经胶质细胞等。

加州大学圣地亚哥分校已经通过大脑类器官研究得出了首个直接实验证据，证明巴西寨卡病毒会导致严重的出生缺陷。并通过药物实验，推进了用现有的艾滋病药物治疗一种罕见的遗传性神经疾病。穆特里和他的团队最近还把他们的类脑器官送到了国际空间站，测试微重力对大脑发育的影响，以及人类离开地球生活时可能面临的前景。

优化系统带来的惊喜

在最新的研究中，穆特里和他的同事们对培育类脑器官过程中的每一个步骤都进行了优化。例如，与多数培育方案中使用细胞团的方法不同，他们改为从单个细胞开始培育。他们还调整了促进脑细胞组织形成的因子的加入时间和浓度。穆特里说，优化过程并不是简单依靠某个秘密配方或创新手段，而是需要时间的检验并不断进行改善。

这一培育方法的优化在细胞多样性和细胞神经网络活动方面初显成效。例如，研究团队检测到了一种灵长类特有的神经元—皮质 GABA 能神经元。这是首种在实验室中培养出的皮质 GABA 能神经元。据穆特里说，这种细胞是复杂的神经网络中的重要成员。

为了测量细胞网络活动，研究人员通过多通道微电极阵列监测他们最新优化的类脑器官。这些电极捕捉并记录了类脑器官的电脉冲，并在脑电波图像中以波形和尖峰的形式呈现出来。改善后的实验方法，使类脑器官产生的脉冲从之前的每分钟 3000 个上升到每分钟 30 万个。

人类大脑中的细胞间联系会随年龄的增长而变化，脑电波也会随之发生变化。新生儿的脑电波活动尖峰之间往往有一段静息时间（即没有任何波形）。随着大脑的发育，这段静息的时间会变得越来越短。发育一定时间后，大脑活动会趋于稳定，当然每个个体的稳定程度会有所不同。这些脑电波的振动模式通常与人类的认知和疾病状态有关。

穆特里和他的研究团队将他们的类脑器官的脑电图与一个公开的数据集进行了比较，该数据集包含 39 名早产儿的 567 条脑电图记录，这些婴儿分别在妊娠 24 到 38 周后出生，脑电图记录于他们出生后的几周内。数据表明类脑器官从形成后的最初几天到之后九个月的时间内，表现出与婴儿相似的脑电活动，遵循着相似的变化规律：随着时间推移，静息时间越来越少，脑电脉冲越来越频繁。

穆特里说，他经常被问及这项工作的伦理意义，例如：“我们的模型是否太接近再造人类大脑了？”他解释说，这些类脑器官在许多方面都与人类大脑有着显著不同。例如，它们比成年人的大脑小好几倍，它们没有大脑半球或血管，而且它们四周没有起保护作用的颅骨，也不与其它组织相连。

前景可期

穆特里是加州大学圣地亚哥分校的干细胞项目主任，也是桑福德再生医学协会（Sanford Consortium for Regenerative Medicine）的成员之一。他说：“类脑器官在功能上远远比不上完整的大脑皮层，哪怕是婴儿水平的大脑皮层。事实上，我们甚至还没有办法对意识或知觉进行测量。”

穆特里团队培育的类脑器官可以在实验室条件下存活数年，但细胞活性会在九个月时趋于平稳停止生长。他说，这其中可能有很多原因，包括缺乏血管，或需要更多的神经元使其进一步成熟等。

穆特里说，实验室培育的类脑器官对人类大脑的复制程度越高，研究人员对用于更好理解和治疗人类疾病所需的动物模型和胎儿组织的依赖性就会越小。

他说：“我们的成果还不能取代人类胎儿脑组织满足科研需求，但作为未来潜在的替代选项，它非常有吸引力。”

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论文信息

 【标题】

Complex Oscillatory Waves Emerging from Cortical Organoids Model Early Human Brain Network Development

【作者】Cleber A. Trujillo et,al.

【时间】29 August 2019

【摘要】

Structural and transcriptional changes during early brain maturation follow fixed developmental programs defined by genetics. However, whether this is true for functional network activity remains unknown, primarily due to experimental inaccessibility of the initial stages of the living human brain. Here, we developed human cortical organoids that dynamically change cellular populations during maturation and exhibited consistent increases in electrical activity over the span of several months. The spontaneous network formation displayed periodic and regular oscillatory events that were dependent on glutamatergic and GABAergic signaling. The oscillatory activity transitioned to more spatiotemporally irregular patterns, and synchronous network events resembled features similar to those observed in preterm human electroencephalography. These results show that the development of structured network activity in a human neocortex model may follow stable genetic programming. Our approach provides opportunities for investigating and manipulating the role of network activity in the developing human cortex.

【链接】

http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2019.08.002

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