药物化学第一期：:蛋白质与小分子对接算法总结

大多数情况，药物的活性成分是小分子和蛋白质结合体的部分，因此蛋白质与配体对接在药物研发过程中很常用。

对接算法将一个灵活的配体对接到蛋白质刚性结合位点，可以分为3类：

1 随机方法

随机方法：随机生成配体的构象，在结合位点进行平移和旋转。然后用打分函数给产生的姿势打分，为了确定好的姿势，不同的方法用来评估。由于随机旋转和平移以及这些不同的接受概率，后续对接运行的解决方案可能会有所不同，其中用这种策略最知名的三个算法包括AutoDock[2,3]，GOLD[4,5]，PLANTS[6, 7]。

AutoDock采用模拟退火去发现好的姿势。如果姿势打分比前一个构象有提升，则总是被接受。较低的姿势能否被接受，遵循的是Metropolis规则[8]。这是依赖于温度参数，该参数是逐步减少的（冷却）。因此在退火模拟开始时候，接受所有的姿势，在后续对接的步骤更严格。AutoDock Vina[9]是AutoDock的增强版，在结合模式预测有更高的准确率和更低的运行时间。

GOLD采用的遗传算法产生姿势。随机遗传算法将配体的构象，蛋白质的构象和氢键解释为单个染色体。然后染色体随机改变（突变）和组合（交叉）以产生新的溶液。fitness函数评估由染色体编码的对接姿势分数，并有利于那些具有较高fitness的姿势作为进一步突变的基础。

PLANTS使用启发式和迭代蚁群优化（iterative ant colony optimization,ACO)[10]方法来生成姿势。最初，将生成一组姿势，对其进行评分并进行局部优化。与沿着信息素路径到达食物来源的蚂蚁类似，ACO方法有利于在以前的迭代中显示出良好评分结果的姿势的平移，旋转和扭转。因此，姿势可以迭代优化。

2 基于片段的方法

基于片段的方法将配体切割在较小片段中的可旋转键处，以准确处理配体的构象灵活性。放置初始片段后，配体随后在蛋白质的活性位点重建。每个片段在构建过程中都会被评分。与模拟退火和GA等随机方法相比，构建过程是确定性的，因此可以再现结果。FlexX[11]和eHiTS[12]是两个典型的工具用了这个策略。

FlexX将初始片段放入蛋白质活性位点中，从这个基础片段开始，FlexX随后重建配体。在增量构建过程中使用贪婪的方法，将解决方案的数量限制为几百个具有合理高分的解决方案。因此，该算法本质上是启发式的。

LeadIT[13]对FlexX做了优化，提供改进的对接算法和更复杂的评分以及图形用户界面。

eHiTS将配体分解成刚性片段并连接柔性链。刚性片段独立的靠在活性位点中，群组检测算法可以识别兼容的片段姿势集合。由于此时已经计算了单独放置的片段的分数，因此可以确定最初放置的刚性片段的全局最佳组合。最后，将柔性链拟合到刚性片段上以形成粗糙的结合姿势，然后通过局部能量最小化进行细化。

3 构象融合方法

构象融合的方法在第一步中生成多构象配体库。然后将这些构象置于蛋白质的活性位点中。采用此策略的工具包括Glide[14, 15]，FRED[16,17]，TrixX[18,19]。

Glide通过详尽地枚举配体扭转角空间中全局能量最小值来生成构象。这些低能量构象用于蛋白质活性位点的快速预筛选。预筛选的最佳姿势在第一步中能量最小化，然后进行蒙特卡洛搜索过程来识别附近的扭转最小值。最后，通过评分函数、将分子力学能量和配体应变能的组合对最佳姿势进行评分。

FRED使用OMEGA[20]作为构象发生器。对于每个构象，所有的旋转和平移都以指定的分辨率系统地生成。与刚性蛋白质碰撞或离活性位点太远的姿势被移除。对剩余的姿势进行评分，并通过应用最小平移和旋转对前100个得分姿势进行局部优化。

TrixX使用内置的构象生成器。对于每个构象以及蛋白质的活性位点，计算基于形状和相互作用的描述符。符合构象的索引描述符存储在数据库中。活性位点的描述符用于查询数据库以标识有效的姿势。这些姿势最终使用FlexX评分函数进行评分。

考虑蛋白质的柔性

虽然这些现代对接工具都解决了配体灵活性的问题，但蛋白质灵活性往往被忽视，因此它大大增加了搜索空间。

目前有两种不同的方法来模拟蛋白质的柔性[21]：

第一种直接的方法是生成蛋白质构象的集合，并将配体分别对接到每个构象中，此方法称为集成对接（ensemble docking，ED）。原则上，每个对接工具都可用于ED，然而产生正确的蛋白质构象和选择最佳姿势是困难的。

第二种模拟蛋白质柔性的方法将配体放入蛋白质腔体中，然后允许蛋白质调整其构象以最佳地适合配体。这种方法称为诱导拟合对接（induced fit docking，IFD）。

FITTED[22]是考虑蛋白质柔性对接工具的一个例子。它同时实现了ED和IFD，并通过GA限制搜索空间。尽管取得了这些进展，但仍然需要更准确，更快速的解决方案，以允许完全灵活的蛋白质-配体常规对接。

应用化学第一期分享：蛋白质与小分子对接打分函数总结。

参考文献

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