中国研究再次登陆JCO：李进教授∣TAS-102显著延长晚期肠癌生存期

2017 年 12 月 15 日 肿瘤资讯 Wrangx

编译：Wrangx

来源：肿瘤资讯

经一、二线标准治疗失败的晚期结直肠缺乏有效治疗手段，2017年12月7日著名肿瘤学杂志《JCO》发表了由中国学者徐建明、潘宏铭、沈琳、徐瑞华等教授领衔，李进教授做为通讯作者的TERRA研究，证明TAS-102较安慰剂显著延长了亚洲标准治疗失败mCRC患者的生存期。

背景

全球结直肠癌（CRC）死亡率居第4位，在亚洲CRC发病率不断增加，死亡率仅次于肺癌、肝癌和胃癌。NCCN、ESMO指南推荐mCRC标准治疗为细胞毒药物（氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）联合分子靶向药物（贝伐珠单抗、西妥昔单抗、雷莫芦单抗、阿帕西普、帕尼单抗或瑞戈菲尼）。尽管瑞戈菲尼在有些国家已上市，但是二线治疗失败mCRC治疗选择仍有限。

TAS-102为新型、口服曲氟尿苷和tipiracil（1:0.5）的复合制剂。胸苷激酶1磷酸化曲氟尿苷，作为DNA合成底物干扰DNA功能，Tipiracil作用是抑制胸苷磷酸化酶维持曲氟尿苷血浆浓度。TAS-102首先在日本开展了随机、安慰剂对照Ⅱ期研究，显著延长晚期肠癌生存期，后续III期RECOURSE研究验证上述研究的结果。依据RECOURSE研究结果，TAS-102已在美国、欧洲和日本上市，并得到相关指南推荐。本研究目的评价在标准治疗失败或不能耐受亚洲mCRC中TAS-102的疗效和安全性。

方法

随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，在中国、韩国和台湾30家中心进行。要求：年龄≥18岁，病理确诊为结肠或直肠腺癌，KRAS状态已知（野生型或突变型）、二线及以上化疗（氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）进展或不耐受，既往无论是否使用抗VEGF或抗EGFR的药物。ECOG评分0~1分。2:1随机分入TAS-102组（35mg /m2，一天2次， 1~5天， 8~12天，28天为一周期）或安慰剂组。分层因素有KRAS状态、国家。首要研究终点OS。

结果

1. 自2013年10月16日至2015年6月15日，入组患者406例，其中TAS-102组271例，安慰剂组135例，见图1。两组KRAS突变率均为63%，TAS-102组和安慰剂组既往接受靶向治疗比例分别为45%和51%，包括抗VEGF治疗（19%对比20%）、抗EGFR治疗（17%对比19%）、两者联合（9%对比13%）。

图1：患者流程图

2. OS数据截止至2016年2月16日，ITT人群发生316例死亡。TAS-102组较安慰剂组死亡风险明显下降，HR0.79（P= 0.035），中位OS分别为7.8个月对比7.1个月，见图 2。亚组分析KRAS野生型（HR0.77，P = 0.083），KRAS突变型（HR0.83，P = 0.228）。TAS-102组和安慰剂组的中位PFS分别为2个月对比1.8个月（HR0.43，P＜0.001），中位TTF分别为1.9个月对比1.8个月（HR 0.46，P＜0.001）。在治疗人群，TAS-102组和安慰剂组的ORR分别为1.1%对比0%，DCR对比44.1%对比14.6%。

图2：TAS-102组和安慰剂组的OS曲线

3. TAS-102组和安慰剂组平均治疗周期分别为3.5和2.2，平均治疗时间14.93个月和8.76个月。TAS-102组和安慰剂组中位剂量强度分别为165.6 mg /m2/周和167.8 mg /m2/周，相对剂量强度分别为98.2% 和 100%，两组AEs导致剂量中断发生率分别为10%和9.6%。TAS-102组最常见AEs分别为小肠梗阻、呕吐、乏力。严重不良事件发生率TAS-102组和安慰剂组分别为23.2%和23.7%。无治疗相关死亡。

结论

对既往标准治疗失败或不耐受亚洲mCRC患者，无论是否接受生物治疗，TAS-102显著延长总生存期。安全性与既往报道类似。

点评

TERRA试验证明在亚洲患者TAS-102显著延长标准治疗失败mCRC的OS，降低21%死亡风险，证实了另外一个全球的Ⅲ期RECOURSE研究。

根据CORRECT和CONCUR研究，瑞戈菲尼批准用于mCRC三线治疗，多项瑞戈菲尼对比TAS-102研究疗效类似但毒性不同，提示TAS-102可作为替代治疗方式用于二线治疗失败或不耐受的患者。

参考文献

Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/ Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol.2017 Dec 7:JCO2017743245.

责任编辑：肿瘤资讯-斐斐

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