关于PD⁃1／PD⁃L1检测点抑制剂耐药机制，这些你需要知道

2019 年 4 月 8 日 肿瘤资讯

作者：刘月平河北医科大学第四医院

来源：肿瘤资讯

免疫疗法在肿瘤治疗领域具有划时代的意义。当前以CTLA-4或PD⁃1/PD⁃L1为靶点的免疫治疗成为了强有力的新治疗方案。研究表明，在多种癌症中，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤等，PD⁃1／PD⁃L1 免疫检查点抑制剂治疗显示了前所未有的临床疗效。然而，在肿瘤患者获得疗效的同时，免疫治疗的耐药现象也日益突出。目前大量研究正在进行，其目的为充分阐明抗 PD⁃1／PD⁃L1 治疗的作用机制，并了解其耐药机制。如何通过联合其他治疗提高抗 PD⁃1／PD⁃L1治疗的反应率也有待研究。

刘月平

主任医师、教授、博士生导师

河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院病理科及病理教研室主任学术带头人
中华医学会病理学分会青年委员会副主任委员
中国医师协会病理科医师分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺学组及食管癌学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤病理专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专委会及肿瘤病理专委会常委
中国生物物理学会临床分子诊断专委会常委

主持完成国家自然科学基金项目等多项课题

近年来共发表学术论文120余篇，其中SCI论文20余篇

耐药问题亟待解决，机制探寻意义重大

PD⁃1／PD⁃L1免疫检查点抑制剂的使用改变了现有的肿瘤治疗模式，尤其是以pembrolizumab为代表的PD-1抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌等多种肿瘤中显示了前所未有的临床疗效。但不幸的是，大多数患者对免疫检查点抑制剂治疗并无反应，少数有反应的患者往往在治疗后不久发生耐药，甚至在一些初始反应良好的患者中肿瘤可以通过获得性耐药导致疾病复发。因此，免疫治疗的耐药现象已成为免疫治疗所面临的挑战之一。

PD⁃1／PD⁃L1抗体的耐药机制研究是肿瘤免疫治疗的热点和重点。首先，耐药相关机制地探寻将有助于发现新的免疫治疗靶点，提出新的联合免疫治疗模式，减少耐药现象的发生，最终提高免疫治疗的效果。再者，扩大免疫治疗的临床适用性也需要更加全面地理解肿瘤免疫治疗的耐药机制。此外，免疫治疗耐药机制的阐明，将为下一步可能克服免疫治疗的耐药性提供重要线索，帮助我们及时采取有效的预防或治疗策略，从而提高患者的临床疗效，为患者带来更持久的生存获益。

免疫治疗耐药原因与相关因素

肿瘤免疫治疗耐药可分为原发性耐药、适应性免疫耐药以及获得性耐药三种类型。原发性耐药是指患者对初次接受的免疫治疗有抵抗性，无主动免疫反应；适应性免疫耐药是指肿瘤被免疫系统识别后，通过适应免疫攻击来保护自己，从而导致免疫耐药。获得性耐药是指最初对免疫治疗有一定的疗效，但一段时间后肿瘤复发并进展。在PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中，约有60%的患者属于原发性耐药，还有一部分患者在初始响应后出现了获得性耐药。耐药机制可发生在肿瘤免疫应答过程中的任何一个环节。

影响原发性耐药、适应性免疫耐药以及获得性耐药发生的机制则主要与以下因素有关：肿瘤微环境免疫抑制及淋巴细胞荒漠型肿瘤（冷肿瘤）免疫缺乏；T 细胞严重耗竭；肿瘤特异性抗原T淋巴细胞缺乏；效应T细胞的产生，肿瘤特异性免疫应答的活性和功效，以及免疫记忆的诱导。

肿瘤微环境免疫抑制

肿瘤微环境是指肿瘤细胞及其周围浸润的免疫细胞、间充质细胞及其所分泌的活性因子与细胞外基质共同构成的微环境。调控冷肿瘤表面的突变蛋白以及明确相关通路的机制，是增强肿瘤免疫治疗敏感性的关键，也是改变冷肿瘤治疗抗性的重要手段。

T 细胞严重耗竭

T细胞的严重耗竭与多个受体抑制剂的过表达相关，包括PD-1、TIM3、LAG3、CLTA-4等。研究发现PD⁃1、TIM3、LAG3、CTLA-4的共表达与非小细胞肺癌中抗PD⁃1治疗的耐药性相关。

肿瘤特异性抗原T淋巴细胞缺乏

免疫治疗的疗效取决于肿瘤组织中肿瘤特异性抗原T细胞的存在情况，抗肿瘤免疫能力差或缺乏可能导致抗PD⁃1疗法无效。肿瘤新抗原负荷及免疫原性与抗PD⁃1治疗的敏感性密切相关，在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌中，DNA突变频率高，肿瘤免疫原性更强，因而对PD-1疗法响应更好。而在胰腺癌以及前列腺癌中，DNA突变频率低，肿瘤免疫原性低，对PD-1疗法反应差。免疫原性差的肿瘤，如胰腺癌和前列腺肿瘤，对PD⁃1疗法具有很大的抗性。

此外，抗原呈递细胞（APC）缺乏、共刺激信号表达缺失引起T细胞的活化障碍，也会导致PD-1抑制剂的抵抗性。

影响肿瘤原发性及适应性免疫耐药因素可以分为肿瘤细胞本身的内部因素以及肿瘤细胞的外部因素。内部因素包括肿瘤细胞中某些基因和通路的表达或抑制，这些基因和通路可防止免疫细胞渗透或在肿瘤微环境中发挥作用。这些机制可能发生在最初阶段，主要体现在原发性抵抗机制，或者稍后出现，主要体现在适应性免疫耐受机制。最近发现了多种肿瘤内在机制：①MAPK信号通路变异和/或PTEN缺失，导致PI3K信号通路增强；②WNT/β-catenin信号通路的变异；③γ-干扰素（IFN-γ）信号通路的缺失；④肿瘤抗原表达缺失导致T细胞缺乏应答；⑤抗原呈递机制的缺陷；⑥一系列特定基因的表达。外部因素包括：①调节性Ｔ细胞（Tregs）通过表达Foxp3转录因子起中心性作用；②免疫反应主要调节因子髓样抑制细胞（MDSC）；③肿瘤相关巨噬细胞（TAM）；④免疫抑制性细胞因子；⑤趋化因子及其受体。

获得性免疫耐药的潜在机制包括T细胞功能丧失，通过下调肿瘤抗原表达缺乏T细胞识别，以及在癌症中发展为逃逸突变变体。有证据表明，这些机制中的每一个都可能导致对检查点抑制剂的获得性抵抗。

寻求克服耐药策略，关注联合治疗⁃共阻断途径

基于对免疫治疗耐药机制的了解，目前正在努力寻找策略来对抗免疫疗法的耐药性，包括：通过多种尝试将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤；提高内源性T细胞的功能；通过肿瘤浸润淋巴细胞的体外扩增来继承性转移肿瘤特异性抗原T细胞；以及具有临床和临床前理论基础的联合治疗策略，如免疫治疗联合分子靶向治疗。

靶向治疗可以直接杀死肿瘤细胞，还可通过释放促炎因子、增加肿瘤抗原呈递及识别、促进免疫细胞浸润调节肿瘤微环境，因而可能成为联合PD⁃1／PD⁃L1阻断治疗的重要策略。目前靶向TIM3或LAG3与PD⁃1结合的单克隆抗体在多种临床前模型中显示出协同的效果。事实上，如今一些实体瘤的抗LAG3与抗PD⁃1疗效临床试验已经开展，针对CD73、LAG3、TIM3的基于单克隆抗体的治疗方法如今都在单独或与抗PD⁃1治疗相结合。A2A受体抑制剂当前已经在临床上应用，并且能够安全可靠地结合抗PD⁃1治疗。免疫检查点抑制抗体联用可增强抗肿瘤免疫，但也可能增加毒性与毒副反应。这些毒副反应类似于自身免疫性疾病，如皮炎、炎性肠病等，所以需要更多的研究及仔细的剂量调整来确定临床治疗。

消除耐药不良影响，肿瘤患者持久获益

癌症免疫治疗领域正处于发展阶段，我们需要更多地了解抗PD⁃1治疗的机制。联合疗法的发展可能需要更长的时间，并且绝大多数治疗组合需要持续的研究来确定最佳剂量和时机以及安全性和有效性。深入探讨PD-１抗体的耐药机制，采取合适手段规避耐药现象的发生，降低耐药现象发生频率，消除耐药的不良影响，势必会促进肿瘤免疫治疗的快速发展，给肿瘤患者带来更加持久的生存获益。

参考文献

[1]王心然, 贾迎, 刘月平. PD⁃1／PD⁃L1检测点抑制剂抵抗机制的研究进展[J]. 中华病理学杂志, 2018, 47(12): 975-978.

[2]Sharma P , Hu-Lieskovan S , Wargo J A , et al. Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy[J]. Cell, 2017, 168(4):707-723.

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