【大咖来啰】晚期NSCLC三线治疗，自主创新药安罗替尼将有一席之地

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

在2017年ASCO大会上，安罗替尼III期ALTER0303研究结果重磅公布，引起国内外同行的广泛关注。该研究评估了安罗替尼对比安慰剂三线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，取得了非常喜人的结果。基于此研究，安罗替尼已经加入CDE快速审批名单。在不久的将来，我国自主创新抗肿瘤药安罗替尼有望成为晚期NSCLC三线治疗的标准方案。【肿瘤资讯】特邀国内肺癌领域的名家，共同探讨晚期NSCLC三线治疗现状及安罗替尼未来的研究方向，详见下文。

晚期NSCLC三线治疗，需要多元化的视角综合决策

何勇教授：不同的病人在一线、二线的治疗方法不同，药物的使用顺序也可能不同，因此，三线治疗的标准方案也很难界定。我认为在选择三线治疗方案时，一定要综合考虑一线和二线用药，明确患者可能产生的耐药机制，然后再结合患者的状态，在可选择的三线治疗方法中寻找。在一线、二线接受了靶向治疗或化疗的病人产生耐药后，因为药物可及性的问题，或患者自身状态的原因，不能接受免疫治疗或化疗时，我们一定要关注到目前三线治疗中，研究比较火热的小分子的抗血管生成药物，这些药物可能是患者三线治疗的一个重要选择。

马智勇教授：对于晚期NSCLC的管理，国内外的临床实践还存在一定差距。目前，国外晚期NSCLC的治疗主要根据驱动基因状态进行区分后，再选择治疗手段。

1. 驱动基因阳性的患者：一线治疗推荐相应的靶向治疗，出现耐药后根据耐药机制选择相应的二代药物。三线或后线治疗可以根据患者的一般状况，选择双药或单药化疗。国内关于驱动基因阳性患者的治疗，基本也是遵循这一模式，但某些新一代的靶向药物在国内尚未上市，因而很多患者在一线靶向治疗进展后，二线只能选择化疗，三线治疗可以选择单药化疗或最佳支持治疗，这需要根据患者的一般情况来决定。

2. 驱动基因野生型的患者：国内外的差距较大，其中最主要的原因就是免疫治疗还未在国内上市。在国外，随着免疫治疗获批用于晚期NSCLC的一线或二线治疗，患者在一线和二线治疗可以选择免疫治疗和化疗，三线治疗时仍有单药化疗可用。在我国，驱动基因野生型的患者的三线治疗基本没有标准方案，临床上，对于一般情况好的患者，可能会推荐其接受另一种三代化疗药物单药治疗，但缺乏高级别的循证医学证据。

国产创新抗肿瘤新药安罗替尼，有望填补晚期NSCLC三线标准治疗的空白

张晓春教授：“诱导血管新生”是肿瘤的十大特征之一。新生肿瘤会分泌促血管因子，刺激血管生成，从而刺激肿瘤快速生长及转移。肿瘤血管生成，受多个信号通路及信号分子的调控，抗血管生成治疗通过抑制促血管生成因子的表达来阻断血管新生。目前，已经有多个抗血管生成药物问世，并在晚期NSCLC患者中取得了不同程度的疗效，如大家比较熟悉的贝伐珠单抗和恩度，这两个属于大分子药物，此外，还有多个抗血管生成的小分子多靶点TKI，如索拉非尼和舒尼替尼，这两个药物既往在晚期NSCLC三线治疗上进行了部分探索，但研究都以失败告终，主要终点OS没有看到显著差异。近年来，在抗血管生成的抗肿瘤新药中，安罗替尼、阿帕替尼和呋喹替尼相继在晚期NSCLC三线治疗上进行了一些尝试，并陆续公布了研究结果。从目前的数据来看，安罗替尼在晚期NSCLC三线治疗的研究数据最为成熟。III期临床研究ALTER0303在今年的ASCO上做了报道，研究纳入了437例既往至少接受过两次全身化疗的晚期NSCLC患者。研究达到了主要终点，安罗替尼组的OS显著长于对照组（9.6个月 vs. 6.3个月，p=0.0018），并且在PFS（5.4个月 vs. 1.4个月，p<0.0001）、ORR（9.2% vs. 0.7%，p<0.0001）和DCR等次要终点上也显著优于对照组（81.0% vs. 37.1%，p<0.0001）。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。ALTER 0303研究证实，安罗替尼有望成为第一个NSCLC三线治疗的标准用药。

马智勇教授：过去，我们对晚期NSCLC的三线治疗进行了很多的尝试和探索，如EGFR-TKI早在十余年前就已经在晚期NSCLC三线治疗上进行过研究，如INTERST，ISEL和BR21研究，但均以失败告终。后续，一些多靶点的小分子TKI类药物，如索拉非尼、舒尼替尼等，也相继开展相关研究，非常遗憾的是OS均无显著获益，可以说都是阴性的研究结果。

我们知道，晚期NSCLC是一类异质性很大的肿瘤，在接受一二线治疗后，肿瘤可能已经进化出非常复杂的耐药机制，这时，单纯采用单靶点或靶点并不明确的药物，效果可能不好。让人兴奋的是，近年来，我国自主研发了一些非常有前景的多靶点小分子抑制剂，如安罗替尼。在去年的ASCO会议上，其用于软组织肉瘤的研究入选ASCO口头报告。今年，安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的III期研究ALTER0303研究也登上了ASCO的舞台。安罗替尼的作用靶点包括VEGFR、PDGFR、FGFR、C-Kit等，这些治疗靶点不仅可以抑制肿瘤血管新生，还能抑制肿瘤细胞增殖，我想这是该研究能取得成功的重要原因。研究数据显示，与安慰剂对比，安罗替尼组的PFS和OS都显著延长，中位PFS达到5.4个月，OS达到9.6个月。对三线治疗的患者而言，这是一个非常喜人的数据。可以说，安罗替尼这一研究，改变了既往晚期NSCLC三线治疗的历史，是近年来晚期NSCLC三线治疗上的重要进展。我们期待这一药物可以尽快上市，造福中国患者。

何勇教授：近年来，随着我国自主创新药物研发的进展，涌现出一批有潜力的新药。其中，在抗血管生成治疗上，就有几个小分子的TKI非常值得关注，包括安罗替尼、阿帕替尼和呋喹替尼。目前，阿帕替尼已经获批用于晚期胃癌三线治疗，我们在临床上已经有一定的使用经验，其用于晚期NSCLC三线治疗的研究还在进行中，我们也非常期待。安罗替尼是一个多靶点的小分子TKI类药物，这个药物从前期的I-II期研发到今年III期数据的公布，都显示出非常好的安全性。今年的ASCO会议上，公布了安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的ALTER 0303研究，从研究结果来看，可以说是一个非常成功的研究。安罗替尼单药三线治疗NSCLC可以取得5.4个月的PFS，疗效是非常显著的，从数字上看，已经相当于晚期NSCLC二线化疗的疗效。此外，安罗替尼的作用靶点广泛，因而无论是EGFR突变还是野生型的患者，都能够从这一药物的治疗中获益。目前，基于这一研究数据，安罗替尼已经列入CDE的快速审批名单，我们也期待这个药物能够尽快上市，让中国的晚期NSCLC患者能从这一新药治疗中获益。

大咖指路，关注抗血管生成药物在抗肿瘤治疗中的地位

何勇教授：现在，大家都非常关注靶向治疗、免疫治疗以及经典的化疗，我个人认为，我们的目光不要仅仅局限在这些治疗策略上，应该有更广阔、更开拓的视野。血管生成是肿瘤的十大特征之一，因而抗血管生成治疗也是肺癌治疗中确切有效的方法之一。我们的年轻医生在临床治疗的过程中，一定要考虑到这样一些治疗手段，给患者提供尽可能多的有效的治疗手段，延长总生存时间。

现在临床上常用的抗血管生成药物都是大分子的单抗类药物，如贝伐珠单抗这些药物是静脉用药，且需要和化疗联合使用，获批的适应症为晚期NSCLC的一线或二线治疗。安罗替尼、阿帕替尼等则属于小分子TKI类的药物，相比大分子靶向药物，这些药物在使用方法上有独特的优势。未来，这些小分子类的抗血管生成药物不仅仅关注于三线治疗，亦可尝试更多的联合治疗方案，向晚期NSCLC的一线或二线治疗进军。如可以考虑和一线或二线化疗联合，采用间插治疗或维持治疗等提高化疗的疗效，因为这些药物是口服用药，患者可于院外治疗，所以联合用药的探索是可行的。但是，所有的这些探索都应该通过严格的临床试验来进行验证。在人群选择上，应该更多的关注驱动基因阴性的患者，因为这类患者目前没有非常好的治疗手段，化疗是标准的治疗方法，亟需有效的治疗手段来进一步改进和提高疗效。

马智勇教授：抗血管生成是肿瘤治疗的一个非常重要的手段。对于驱动基因野生型的患者，驱动肿瘤生长的信号通路可能异常复杂，正因为如此，我们才很难通过一个单靶点的抑制剂来将其抑制。安罗替尼属于靶点明确的多靶点抑制剂，在今后的研究中更应该关注驱动基因野生型患者的分子生物学特征研究，从而寻找到安罗替尼的最佳获益人群，这也是未来精准医学研究的趋势。

张晓春教授：安罗替尼定位的人群是三线治疗，在中国，晚期NSCLC患者EGFR突变率相对较高，我们首先会关注到，EGFR不同突变人群接受安罗替尼治疗的疗效有无差别。在今年的WCLC会议上，也报道了ALTER0303研究探索性分析的结果。

1. EGFR敏感突变的患者（L858R或exon19del），对比EGFR野生型的患者，接受安罗替尼治疗的PFS无显著差异。此外，对有无T790M突变的患者来讲，PFS亦无显著差异。

2. 在EGFR扩增的患者中，相比于EGFR未见扩增的患者，接受安罗替尼治疗的PFS显著缩短，2.12 vs. 5.57m，P=0.002。然而，相比于安慰剂组（1.4个月），EGFR扩增的患者接受安罗替尼治疗仍有PFS获益的趋势。

由此可见，晚期NSCLC三线治疗，无论患者的EGFR状态如何，均能从安罗替尼的治疗中获益。