3D基因组研究重大突破

近日，北京基因组研究所刘江研究组和上海科技大学黄行许研究组在cell 杂志上面发表重要文章，为揭示哺乳动物早期胚胎发育过程中的染色质构象的重构跨出了重要的一步。

该研究发现，精子中存在染色体的相互作用，而成熟的卵子并没有拓扑结构域，并且在精卵结合直到2细胞时期，染色体的高级结构并没有出现。研究者通过进一步研究发现，染色体高级结构随着受精卵的发育逐渐产生，并且与DNA复制和DNA甲基化相关。

成熟的精子和卵子的细胞核都处于高度压缩状态，所以，在精卵结合后，这些高度压缩的遗传物质是如何逐步变化成一个正常细胞的染色体的，是一个非常重要的科学问题。该研究不仅提供了胚胎发育过程中高分辨率的３D基因组测序数据，而且从染色体组装层面解析了胚胎发育早期染色体高级结构的变化特征，为３D基因组和精卵发育的研究打开了一扇新的大门。

这篇文章主要的科学发现有以下几点：
第一，发现在精子细胞中存在更多长程的染色质相互作用；
第二，发现TAD结构的形成依赖于DNA的复制而不是合子基因组的激活（zygotic genome activation）；其次，发现染色质的高级结构与未甲基化的CpG和DNA的去甲基化具有一定的关联性。
第三，在早期胚胎发育过程中，染色质的高级空间结构也发生了重编程，从哺乳动物合子细胞和2细胞状态下的无明显的三维空间构象到后期发育过程中空间构象的逐步建立。

为此，我们采访了这篇文章的共同第一作者北京基因组研究所2013级硕博生陈雪鹏同学，带领大家一起来了解一下这个研究。

雪鹏同学您好，非常感谢您能接受我们采访。首先，我想请您介绍一下染色质三维构象是一个什么样的领域？

染色质三维构象是重要的表观遗传学内容，是存在于基因组序列之外的遗传信息。染色质三维构象的研究时间已经比较长了，但是系统地从分子层面大规模进行研究是从2009年开始的。染色质三维构象已经被许多研究证明在许多生物学过程扮演重要角色，比如基因的转录调控，DNA复制，基因组稳定性等。而在早期胚胎发育过程中，许多研究组包括我们，发现了一系列的表观遗传信息的重编程过程（编者：刘江老师在早些时候在cell上发文揭示了斑马鱼胚胎发育过程中基因组甲基化图谱的重编程过程）。但是关于染色质的三维构象在早期胚胎发育中的重编程，之前还没有很详细的研究。

在文章中有一个重要的概念叫做TAD，请您简单描述一下。

现在，知道在小鼠的细胞中，近两米长的DNA分子需要折叠到一个近10微米的细胞核内，而且上世纪50、60年代开始到现在，通过显微观察等手段，越来越多的证据表明折叠不是随机的，是具有规律性的。2012年，任兵研究组通过Hi-C的方法研究发现染色体空间构象存在一个重要的基本结构单元，就是TAD，同期其他研究也报道了类似概念的结构单元。一般认为它是基因的转录调控和DNA复制的基本单元。

染色质三维空间构象的信息是不是和基因组的甲基化医院是从父/母继承而来？是不是像斑马鱼的甲基化一样最后会遗传某一个亲本的空间结构信息？

对于这个问题，我们也追踪了早期胚胎来自父源/母源不同拷贝的染色体进行了分析，发现和斑马鱼那种继承关系不同。在合子期，父源和母源的染色体之间的差别就非常小了。不像甲基化图谱，尤其是斑马鱼的甲基化图谱是继承父源的甲基化图谱，染色体空间构象并没有这种规律。

您们研究组之前一直在甲基化图谱的领域，而且非常出色。为什么现在转向了三维构象的研究，这算不算是一个转型？

我们研究组的研究不局限于某一种具体的表观遗传信息的研究。我们感兴趣的是表观遗传调控的作用，揭示胚胎发育过程中转录调控的机制是我们研究组一直努力的方向。

您们之前的斑马鱼，还有现在的空间构象，都关注的是胚胎发育的过程，您觉得在这个过程中有什么特殊的地方？研究组为什么一直专注在这个时期？

首先，我们研究组的研究主要基于这样一个科学问题：为什么精子和卵子结合后能够发育成一个完整的个体？各种各样的细胞都是由一个受精卵而来，最后发育成一个个体，我们研究组这几年来一直想回答这样的一个问题：到底是什么样的一个机制来调控胚胎的发育和分化过程，表观遗传在这个过程中是如何发挥作用的。

像美国已经启动了4DN基因组的计划，中国在这个方面上是个什么样的情况？

4DN基因组计划是美国NIH一个很大的研究课题。目前据我了解中国还没有开展和4DN基因组计划等同的国家层面的课题。但是Hi-C和染色体的构象在国内的研究其实还是非常多的。像这次跟我们同时发表相关研究的颉伟研究组在这个方向上也非常出色。此外，国内许多研究组已经利用Hi-C技术进行基因组的辅助拼接，以及一些睡到的进化研究都用到这个技术。美国的研究是按照国家计划来进行，对于染色体的构象系统的开发相应的实验技术和算法、数据库等，而目前中国还是各个研究组以具体的问题为导向进行研究。

３D基因组作为一个新兴的领域，为胚胎发育的研究开辟了新的思路，期待科研人员能以此为启发，得到更多有意义的发现，让生命科学的面纱变得越来越透明起来。

来源：中国科学院北京基因组研究所