【2019 ASCO直击】杨大俊博士和临床研究PI共话亚盛医药新药开发进展

2019 年 6 月 5 日 肿瘤资讯

近些年来，亚盛医药的创新抗癌在研药频繁亮相各大国际学术会议。本届ASCO亦有两款创新在研药MDM2-P53抑制剂APG-115和IAP抑制剂APG-1387的多项研究入选。【肿瘤资讯】特邀亚盛医药的创始人和学术带头人杨大俊博士及公司新药临床研究的美国PI Drew W. Rasco教授和中国PI张星教授共话新药开发和临床研究新进展。

杨大俊

亚盛医药董事长/CEO、博导、博士

兼任中山大学肿瘤防治中心教授及博导、中国药促会研发专委会副主任委员等职。
杨大俊博士专注肿瘤学，细胞凋亡机理与新药研发近30年，于2009年共同创办亚盛医药，并在细胞凋亡及自噬双通道调节新靶点药物开发领域内取得重大突破。
亚盛医药为全球唯一在该领域形成通道多靶点药物全布局的企业，成功将8项具有全球范围内“First-in-class”或“Best-in-class”类潜力原创新药推进到中国、美国、澳大利亚三地临床开发阶段。
杨大俊博士先后承担国家“863”专项、重大新药创制专项等重大科研攻关项目近10项。他带领团队获得江苏省及苏州重大创新团队、首届江苏省创新争先团队奖、百华协会2017年度研发成就奖等多项殊荣，并荣获2018独墅湖杯“最具影响力药物研发领军人物奖”，在原创新药研发领域拥有广泛的影响力。
杨博士曾担任美国华人生物医药科技协会CBA 第八任会长(2005-2006) 。

Drew W. Rasco

Associate Director of Clinical Research at START
Member of the American Society of Clinical Oncology (ASCO)

Recipient of the Resident Achievement Award from Emory University

Awarded the Highest Score Among the University of Texas Southwestern Fellowship Program in 2009 and 2010 for the American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ American Society of Hematology (ASH) In-Training Exam

张星

主任医师、教授、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任，黑色素瘤与肉瘤內科病区副主任
中山医科大学肿瘤内科学博士毕业，生物治疗科和黑色素瘤与肉瘤内科病区博士生导师
广东省杰出青年医学人才
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组副组长
中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织学组委员
广东省医师协会骨肿瘤医师分会常务委员广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专委会委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员
广东省医师协会肿瘤防治专委会肿瘤生物治疗委员会副主任委员
广东省抗癌协会生物治疗专委会常务委员
广东省抗癌协会黑色素瘤委员会常务委员

MDM2-P53抑制剂APG-115的开发及临床研究进展

杨大俊博士：首先，我代表亚盛医药对参加本次ASCO的两位临床研究的PI表示感谢，他们做了大量的临床研究工作。

接下来，我来介绍下MDM2-P53抑制剂APG-115的开发情况。P53是最为重要的肿瘤抑制基因之一，已有40余年的研究历史。然而，一直以来并没有能够成功开发出针对P53基因的药物。P53基因是肿瘤抑制基因，因而需要能够恢复其肿瘤抑制的功能，过往尝试的诸多方法，如基因治疗，均未取得成功。后期研究发现P53基因通路下游还有抑制P53的基因，其中最为重要的就是MDM2。通过对其结构研究、MDM2与P53的结合方式研究等基础研究表明，MDM2和P53是通过三个氨基酸进行结合从而抑制MDM2基因的功能，使P53基因抑制肿瘤的作用释放出来。基于该机理，我们通过十多年的研究，成功开发了一个可以抑制MDM2蛋白的小分子化合物，结合到靶点后可恢复P53基因的肿瘤抑制作用，或者说恢复P53基因的刹车功能，这是意义非常大的。大家可以看到，这个小分子化合物 APG-115的开发思路与传统的癌基因蛋白激酶抑制是完全不同的，所以从机制研究到药物开发我们走了很长的路。今天我们的在研药物进入临床研究，并且初步取得了令人鼓舞的数据，这是非常有意义的。

Drew W. Rasco教授：APG-115在临床研究中初步显示出良好的安全性和耐受性，当前我们还在探索哪些患者人群能够从中得到最佳获益。研究发现APG-115在不同剂量下均显示出良好的耐受性，因而，接下来我们可以探索APG-115联合其他药物治疗的方案，这可能会花费很多年时间，但我们当前已经取得了令人鼓舞的第一步，这些工作是非常有意义的。

张星教授：当前我们正在国内进行APG-115单药治疗晚期实体瘤的I期临床试验，主要是探索药物的安全性、耐受性和最大耐受剂量等。剂量爬坡结果显示，最大耐受剂量为150mg，且患者的治疗反应和安全性、耐受性良好；目前进行100mg安全性扩展。其中1例脂肪肉瘤患者为P53野生型且存在MDM2扩增，该患者经过4个周期的治疗后获得部分缓解（PR）。此外，我们还入组了滑膜肉瘤、腺样囊性癌（ACC）等患者。目前研究数据显示了在研药物的安全性和初步疗效。

杨大俊博士：刚才两位教授讲到，当前的临床试验显示了在研药物的安全性及初步的临床疗效。张教授所讲的脂肪瘤的患者，具有很典型的生物标志物，即P53野生型和MDM2基因扩增。我们在一期临床入组的患者，尤其是脂肪肉瘤的患者都是过往经过多线化疗，已经没有其他治疗方案可选的、情况较差的患者，能够在这些患者中看到疗效是非常值得进一步期待的。

IAP抑制剂APG-1387的开发及临床研究进展

杨大俊博士：细胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins ,缩写IAP）是整个细胞凋亡通路中非常重要的调控蛋白，它可直接抑制Caspase（凋亡蛋白酶）的活性，而Caspase是直接诱导凋亡的，因此IAP有抑制细胞凋亡的作用。IAP的功能在20多年前就已研究清楚，但并未基于此成功开发出有效药物。原因是：在肿瘤的发生发展过程中，癌基因的激活使得癌细胞进行无限增殖，采用蛋白激酶抑制剂或通过抗血管生成等方法抑制癌细胞的增殖相对容易，但是恢复或促进癌细胞的凋亡是非常困难的。IAP也有它的抑制基因，叫做SMAC基因。实际上我们开发的IAP抑制剂是SMAC mimetic（SMAC模拟物），它的生化功能是华人学者王晓东教授20余年前研究出来的。而SMAC和IAP的结合是20年前王晓东教授与施一公教授一起做出来的，其结合与调控的所有功能是通过AVPI四个氨基酸实现的。基于这些基础研究的结果，20年前很多公司就在开发相应的小分子药物，前期的分子开发还是很顺利的，然而临床上发现IAP抑制剂单药的功能是有限的，需要与其他药物联合，最好的联合是与TNF或者TRAIL的联合，与放疗或化疗的联合也不错。当前，有些联合治疗的研究已经走得很前沿了，尤其是与PD-1抑制剂的联合。从基础研究、机理研究到小分子药物的开发以及临床联合方案的探索，IAP抑制剂走过了较长的路，尤其是其单药效果有限、必须采取联合方案的特点，大大增加了临床开发的工作量。当前亚盛在研的IAP抑制剂APG-1387以及其他的一些IAP抑制剂，已经在临床上显示出初步的疗效。

Drew W. Rasco教授：当前我们APG-1387的临床研究已经入组了多种不同瘤种的患者。在入组的患者中，我们均未发现显著的药物毒性，且副反应可逆。如我们入组的一位胰腺癌患者，采用APG-1387治疗，第一次用药后即显示出非常好的治疗反应，且肿瘤已经维持8-9个月未进展了。该患者已经用过多线化疗且为晚期转移性胰腺癌患者，因而我们对当前的治疗结果感到非常鼓舞。APG-1387在胰腺癌临床显示出良好的初步临床活性，且副反应可控。此外我们也在研究与帕博利珠单抗的联合用药，初步显示联合用药并未增加新的药物毒性。当前，我们在致力于入组更多胰腺癌患者，以进一步探索联合用药的疗效和安全性。总而言之，当前所看到的初步结果是非常鼓舞人心的。

杨大俊博士：如Rasco教授所言，当前临床研究的初步结果是非常鼓舞人心的，并且他例举的案例是APG-1387单药在晚期转移性胰腺癌患者中显示出的初步疗效。且我们在10位入组的晚期胰腺癌患者中看到有3位达到疾病稳定（SD），其中1名患者已经存活了9个月，这对于胰腺癌是非常难得的，并且这只是APG-1387单药治疗的结果。总体而言，IAP抑制剂还是应当探索与其他药物的联合应用，目前我们在美国和中国均开展了与PD-1抑制剂的联合应用研究。当前，与PD-1抑制剂联合的研究非常多，在研究过程中应当首先特别关注联合用药的毒性是否有叠加，目前我们的初步结果并未发现毒性的叠加。未来我们主要有两个研究方向：一是继续探索APG-1387单药在胰腺癌治疗中的效果，另外一个就是探索与PD-1抑制剂或其他能够增加IAP抑制剂作用效果的药物的联合治疗。

早期新药临床试验纳入多瘤种患者，加速研究进展

Drew W. Rasco教授：这两个新药临床试验的设计在相对早期的、首次应用于人体的药物临床试验中属于较为标准的设计。在早期的临床试验中允许多瘤种患者的入组，具有加快药物临床研究进程的优势。通过早期的试验，探索药物治疗的优势癌种，并进行剂量和副反应的研究，为之后在不同癌种中的进一步研究奠定基础。这种早期研究设计的方法，可以让我们在尽可能多的获取信息的同时，又不降低研究的速度。

基于临床需求研究原创新药并立足全球进行临床开发

杨大俊博士：亚盛医药当前有8个创新在研药（1类新药候选）处于开发阶段，其中6个创新药在国内是首创并且是同品种中当前唯一的在研创新药（根据临床研究注册信息）。亚盛医药的新药开发主要是基于过往近20年在细胞凋亡通路方面研究的累积。在临床开发方面，十年中开发了5个细胞凋亡通路药物并进入临床研究阶段，且同时在国内和美国申报开展临床研究。根据国内最新的统计信息，我们同时在中美两地开展临床研究的创新药数量在国内排第三，排名第一的恒瑞有7个中美双报品种，排名第二的复星医药有6个，我们是有5个。但我们进入临床试验的5个创新药都是新的靶点、全新的化学结构，并在美国同步开展全球临床，且能实现数据的共享，符合统一的国际标准。我们在选择开发靶点或者产品管线时，最重要的标准有两条：第一是专注未被满足的临床需求，即一定是临床上无药可医的、且少有开发的靶点，而不是做已有的同类药物开发；第二，我们的在研新药是基于我们多年以来良好的生物学研究基础，并具有很好的分子结构作为设计基础，是与别家药企有区别、有自己特点的在研新药，如MDM2-P53抑制剂和IAP抑制剂等。我们当前在开发的8个产品管线中，其中5个有潜力成为First in Class或者Best in Class的药物。Fist in Class即第一个进入市场的针对这个靶点的药物；Best in Class即这个靶点已经有药，但新开发的药与之前的药物不同且具有明显的疗效和安全性上的优势，如我们当前处于临床试验阶段的第三代BCR-ABL抑制剂HQP1351。

整体来说，要做到药物开发的全球创新，我认为有两个重要的标准：第一要有全球的专利保护；第二能够按照国际标准开展临床研究，其中最重要的是在美国能够被FDA批准进入临床，能够和美国最重要的临床机构和专家合作开展临床研究。能够做到这两点，我相信未来中国的药物开发，一定能够在创新和国际化方面走在世界前列。

总而言之，我们需要关注临床上未被满足的需求，为解决临床问题而创新，这是最重要的一点。此外，在药物研发和临床开发过程中，做到差异化开发，瞄准国际市场，做到中美的同步开发，然后推向全球。

中国临床专家期待中国创新药企业提供更多解决临床需求的创新药

张星教授：作为肿瘤临床医生，为满足患者临床治疗的需求，我们时刻需要保持对于新药的关注。除了国外的创新药，我们还是非常看重且期待国内创新药的发展的。我们可以看到近些年来，我们国内的创新药研发企业，正在开发一些国际上都没有上市的新药，如亚盛医药的MDM2-P53抑制剂，当前正处于国内和国外同步临床试验阶段。正如刚刚杨博士所言，新药的研发应当关注临床上治疗有困难、无药可医的疾病，这对于患者十分重要。