从2个病例着手，学习如何治疗复发／难治性套细胞淋巴瘤

2018 年 7 月 16 日 肿瘤资讯

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤为少见类型淋巴瘤，既往治疗手段单一。随着治疗淋巴瘤新药的不断上市，套细胞淋巴瘤的疗效不断改善。美国的Wang教授在著名医学网站Medscape上，以病例互动形式介绍了套细胞淋巴瘤的诊疗基础与最新进展，辅以详尽且以证据为基础的讨论，对临床医师诊治套细胞淋巴瘤很有帮助。

病例1

Adam为50岁男性，因双颈部和腹股沟肿物就诊，肿物生长迅速，无盗汗、发热及体重减轻。一般状态好，无并发症。全血计数（CBC）和血肌酐正常。右颈肿物切除活检发现t(11;14)易位和TP53突变，诊断套细胞淋巴瘤（MCL），母细胞型。

PET-CT显示横膈上下均有高摄取淋巴结，左颈部淋巴结最大，直径5cm。脾位于肋下15cm，Ki67为45%，骨髓20%淋巴瘤细胞浸润，CD20、CD19、CD5和cyclinD1阳性。诊断IV期MCL，ECOG PS为1。给予6周期Nordic方案诱导化疗（利妥昔单抗+maxi-CHOP与高剂量阿糖胞苷交替），获完全缓解（CR），随后进行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。

问题1：哪项特征可独立预测总生存（OS），提示年轻MCL患者较早复发？（C）

A.Ki67增殖指数

B.骨髓受累

C.TP53突变

D.形态幼稚

Nordic MCL2和MCL3研究分析发现，治疗前TP53突变是预测总生存（OS）较差和较早复发的独立因素，母细胞形态和Ki67＞30%也与预后不佳相关，但多因素分析显示仅TP53突变可预测OS和复发时间。骨髓受累与结果无显著相关性。

问题1讨论

MCL是少见且不可治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL的6%，中位诊断年龄67岁，男性为主。近年来，MCL发病率呈上升趋势，源于人口老龄化及专业人员对该病认识的提高。

MCL诊断时多为进展期，＞95%病例可见t(11;14)(q13;q32)易位引起的特征性cyclin D1异常。MCL共有4个亚型：小细胞、套区、弥漫性和母细胞型。本例为母细胞型MCL伴TP53突变，Ki67＞30%，上述特征均提示侵袭性疾病。

Nordic小组分析了MCL2和MCL3研究中183例不同亚型MCL患者，均接受标准诱导治疗+ASCT，多元分析显示TP53突变是较差OS、无进展生存（PFS）和复发时间的独立预测因素。伴TP53突变的MCL患者一线治疗获CR的可能性较小，＞50%患者ASCT后1年内复发，提示TP53突变MCL可能是不同亚型，需要接受不同治疗。

本例患者ASCT后6个月，因右腋下肿物伴疲劳再次就诊。PET/CT见右腋下淋巴结5cm，新发肠系膜淋巴结肿大，提示复发。腋下淋巴结活检仍有TP53突变，Ki67为60%。

问题2：下列哪项是复发MCL的最佳治疗方案？（D）

A.利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷（R-ICE）化疗后行异基因造血干细胞移植（HSCT）

B.来那度胺

C.静脉硼替佐米

D.伊布替尼

复发/难治年轻MCL患者的最佳治疗选择是单药伊布替尼，该药总治疗反应率（ORR）达68%。临床研究显示，对于复发/难治MCL，来那度胺或硼替佐米的有效性均欠佳，来那度胺的ORR为26%，硼替佐米为32%。因移植相关死亡率22%-32%，且易发生移植物抗宿主病（GVHD），因此，异基因造血干细胞移植（HSCT）应作为最后的治疗选择。

问题2讨论

目前尚无针对复发/难治MCL的标准治疗，但已不再使用多药挽救性化疗，而是采用非化疗药物。美国FDA已批准4个药物，包括acalabrutinib、硼替佐米、伊布替尼和来那度胺，西罗莫司在欧洲也获批。在上述药物中，ORR最高的药物为BTK抑制剂acalabrutinib和伊布替尼（分别为68%和81%），尚无药物专用于治疗伴TP53突变MCL，亦无acalabrutinib和伊布替尼治疗TP53突变MCL报道。

一项伊布替尼荟萃分析显示，在复发/难治MCL中，母细胞型的ORR为50%，非母细胞型为68%，母细胞型与较短的无进展生存（PFS）和OS相关。初次复发即开始接受伊布替尼治疗者的PFS和OS优于后续治疗者，这提示伊布替尼应更早应用。

对于年轻的侵袭性MCL患者，当既往免疫化学治疗的反应持续时间（DoR）较短时，应采用单独BTK抑制剂或与其他药物联合治疗。本例患者拒绝参加含伊布替尼联合治疗的临床研究，遂接受单药伊布替尼560mg/d治疗；同时，为减少出血风险，应避免使用阿司匹林和增加跌倒损伤的活动。

服药后，除有稀便外，患者耐受良好，获部分缓解（PR）。1年后，该患者左腋窝出现7cm肿物，伴不适感。CT见横膈上下各有3处肿大淋巴结，粗针活检TP53仍为阳性，Ki67为70%。

问题3：伊布替尼治疗后疾病进展，表现为大包块，推荐哪种治疗？（B）

A.利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、强的松和阿霉素（R-CHOP）

B.放疗后全身治疗

C.钇^90-替伊莫单抗

D.皮下硼替佐米

MCL对放疗（RT）高度敏感，是大包块的最佳治疗，RT后应立即接受全身治疗。2期研究显示，钇^90-替伊莫单抗对＜5cm肿瘤疗效更好，因此RT更适合本例患者。皮下硼替佐米毒性小于静脉使用，但其有效性有限。

问题3讨论

18%-54%接受伊布替尼治疗后的患者会出现耐药，后续治疗反应率低，PFS和OS较短。研究显示，用于研究的治疗用药的ORR均高于FDA批准治疗用药的疗效。RT的ORR为25%，若与临床研究药物联合对延长生存可能是最佳选择。

在临床实践中，虽然RT对MCL大肿物疗效很好，但在MCL中应用不足。MD Anderson研究显示，对于多线化疗后耐药的MCL患者，接受放疗后94%的患者可获治疗反应，69%肿物完全消失，25%缩小至少50%，95%症状可缓解，1年OS率85%，＜60岁患者生存优于≥60岁患者，局部进展率13%，大肿物较小肿物更易复发。上述结果显示，MCL对RT高度敏感，甚至低剂量也有效，耐受良好，但目前支持RT作为复发/难治MCL的治愈性或辅助性治疗的数据有限。需强调的是，RT后全身治疗对去除残留病变非常重要。

本例患者左腋窝肿物接受RT治疗，总量30.6Gy，分割剂量1.8Gy，肿物完全消失。因患者其他部位亦有较小淋巴结并已对伊布替尼耐药，因此宜接受后续治疗预防残留疾病进展。

问题4.RT后哪种全身治疗最适合该患？（D）

A.单药obinutuzumab

B.单传苯达莫司汀

C.利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂（R-DHAP）

D.临床研究CAR-T细胞治疗

临床研究显示，CAR-T细胞治疗侵袭性复发/难治B细胞恶性疾病的ORR和CR率很高。在GAUGUIN研究中，obinutuzumab的ORR为27%，现正在评估与伊布替尼联合是否增加有效性。母细胞形态MCL采用苯达莫司汀治疗反应率低、结果差。伊布替尼失败后，含铂化疗+利妥昔单抗的ORR为50%，低于氟达拉滨+环磷酰胺，这提示后者联合CAR-T的有效性超过R-DHAP。

问题4讨论

CAR-T细胞中的T细胞取自患者血液，经遗传工程表达CARs。调整后T细胞体外扩增，此时患者接受含氟达拉滨化疗去除淋巴细胞以增加CAR-T细胞有效性和安全性。

CAR-T细胞足量后重新输入患者体内，与肿瘤细胞表面靶抗原接触后活化增殖，表达细胞因子和化学因子，可致细胞因子释放综合征（CRS），具有致死性；表达细胞毒性分子杀死肿瘤细胞；上述因子增加神经毒性风险。CRS通常发生于输注后第1周，1-2周达到高峰，因此治疗时需严密监测，快速治疗毒性。

抗CD19 CAR-T细胞治疗在淋巴瘤的治疗中应用最为广泛。2017年，FDA批准tisagenlecleucel治疗儿童急性淋巴细胞白血病和成人复发/难治大B细胞淋巴瘤，daxicabtagene ciloleucel治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。TRANSCEND NHL 001研究中，抗CD19 CAR-T细胞治疗DLBCL３个月的ORR为75%，CR率56%，中位CR时间9.2个月，中位OS为13.7个月，6个月OS率75%。

TP53突变MCL的侵袭性似DLBCL，CAR-T细胞治疗有效性可能也会相似，但相关数据少之甚少。早期先证性研究中，抗CD20 CAR-T细胞治疗2例复发MCL和1例复发滤泡淋巴瘤（FL），２例MCL均获CR，FL获PR。

本例患者进入抗CD19CAR-T细胞临床研究，氟达拉滨+环磷酰胺预处理后输注CAR-T细胞，2天后出现2级CRS，8天后缓解，2月后获CR，现已维持3个月。

病例2

Walter为61岁男性，身体状况尚佳，无糖尿病和心血管疾病。2016年12月，该患者出现声音异常，无咽痛，自觉吞咽时有肿物。检查见扁桃体增大，乳酸脱氢酶420U/L，余无异常。口服2周克拉霉素，症状无改善。

2017年2月，扁桃体活检证实为MCL，流式检查CD5、CD19、CD20和cyclin D1表达，存在t(11;14)(q13;q32)易位，骨髓侵犯，Ki67为90%，PET/CT见横膈上下多发2-3cm淋巴结，脾肋下18cm，诊断IV期MCL。

苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗6周期，获CR，7个月后复发，CT见多部位结节性肿物、肠系膜和门脉周围淋巴结肿大，自觉疲劳，ECOG PS为2 ，Ki67为30%。

问题5：哪种为最佳治疗？（B）

A.R-CHOP
B.利妥昔单抗+伊布替尼
C.硼替佐米+利妥昔单抗
D.单药来那度胺
E.Copanlisib

NCCN指南中，免疫化学治疗后短DoR复发患者采用利妥昔单抗+伊布替尼治疗为2A推荐，2期研究中治疗反应率88%，耐受良好；单药来那度胺为2B类推荐；利妥昔单抗+硼替佐米优先用于免疫化学治疗后长DoR复发患者，R-CHOP为2B推荐。Copanlisib尚未获批治疗MCL，相关研究正在进行。

问题5讨论

对于老年MCL，年龄和ECOG PS是治疗选择的重要因素。研究发现，临床研究中的老年MCL患者生存倾向高于真实世界患者，可能与研究排除ECOG PS评分较差或多种并发症的老年患者有关。一项2期研究中纳入50例至少一线治疗后复发的IV期MCL患者，45-86岁，ECOG PS≤1，利妥昔单抗+伊布替尼治疗持续2年或疾病进展或不能耐受。中位随访16.5个月，ORR88%（44例），22例获CR或PR，中位PFS、OS和DoR均未达到。Ki67≥50%与较低ORR和较低CR及PR率相关，虽然Ki67与MCL预后关系尚不明确，但该结果提示能预测利妥昔单抗+伊布替尼的治疗反应。

Copanlisib是泛I类磷脂醇３激酶抑制剂，主要抑制α-和δ-异构体，目前正研究用于惰性淋巴瘤。一项２期研究中纳入33例惰性淋巴瘤和51例侵袭性淋巴瘤，78.6%的患者接受过利妥昔单抗治疗，54.8%对其耐药。惰性和侵袭性淋巴瘤中位治疗时间为23周和8周，ORR分别为43.7%和27.1%，中位PFS分别为294和70天，中位DoR分别为390天和166天，常见副反应包括高血糖、高血压和腹泻，均可控。

本例患者接受利妥昔单抗+伊布替尼治疗，8周后获CR，副反应为轻度皮疹和出血，18个月治疗中无其他严重副反应。

问题6：以下哪个是严重治疗相关副反应？（A）

A.房颤（AF）
B.外周神经病
C.静脉血栓
D.直立性低血压

在伊布替尼临床研究中，最常见的严重副反应是AF，外周神经病、直立性低血压或静脉血栓风险未增加。

问题6讨论

伊布替尼增加AF风险，尤其是≥65岁患者，发生率2%-16%，与利妥昔单抗联合可达14%。回顾性研究显示，AF累积发生率6个月时为6%，1年时为7.5%，2年时为10%，这说明在治疗最初几个月发生AF风险更高。既往AF病史和较高Framingham Heart Study AF风险因素是独立风险因素，AF病史患者中位AF发作时间2.2个月，无病史者10.9个月。

伊布替尼增加AF风险的机制不清，可能与抑制BTK和TEC蛋白、减低心肌细胞PI3K/Akt途径活性有关；伊布替尼可靶向多种激酶，可能也增加AF风险。

伊布替尼有内源性抗凝活性，可增加出血风险，常用的减少AF中风风险的抗凝药对服用伊布替尼的患者是禁忌证。治疗期间，尤其是老年或有AF病史者，应监测AF症状体征，包括心悸、眩晕、呼吸困难或心功能不全的其他症状，定期心电检查发现无症状AF或其它心律不齐。待恢复正常窦性心律后，再考虑重新治疗。

伊布替尼治疗18个月后，本例患者因AF入院，ECG射血分数45%，治疗初为55%。停用利妥昔单抗+伊布替尼，口服胺碘酮2个月后恢复正常窦律。此时PET/CT显示MCL复发，左腋下1.5cm有活性淋巴结，伴疲劳和体重下降。此时患者84岁，ECOG PS为2，Ki67为40%。

问题7：二次复发后哪项为最佳治疗？（C）

A.R-CHOP
B.重新利妥昔单抗+伊布替尼治疗
C.利妥昔单抗+来那度胺
D.acalabrutinib

利妥昔单抗+来那度胺是二次复发后的最佳治疗选择，在1/2期研究中的ORR达57%，中位OS为24个月，耐受良好。本例患者因AF致射血分数较低，不宜再使用含伊布替尼方案或acalabrutinib9（二药均可增加致死性AF复发风险）。中断伊布替尼2个月后，疾病快速复发，这提示患者对BTK抑制剂已耐药。R-CHOP对84岁老年患者强度过大，且阿霉素是AF病史患者禁忌。

问题7讨论

利妥昔单抗+来那度胺治疗复发/难治MCL的安全性和有效性研究显示，来那度胺起始剂量20mg，利妥昔单抗375mg/m²/次，几乎一半患者需来那度胺减量或暂停以处理副作用，最终中位剂量15mg，ORR为57%，36%获CR，20%获PR，硼替佐米耐药患者依然有效，中位DoR为18.9个月。总体耐受尚好，多数副反应≤2级，≥3级副反应均为血液学事件。

本例患者对该方案反应良好，治疗期间有轻度疲劳、血细胞减少和稀便，来那度胺由最初20mg逐渐减至最终5mg。维持治疗2年后再次复发，此时患者86岁，AF未复发，ECOG PS为1，阑尾处一3cm结节，结肠增厚，纵膈和肠系膜淋巴结肿大。活检证实结肠改变为MCL，Ki67为25%。

问题8：此时，下列哪项为最佳治疗选择？（D）

A.苯达莫司汀+利妥昔单抗

B.单药硼替佐米

C.单药obinutuzumab

D.venetoclax临床研究

上述选项中，venetoclax临床研究为最佳选择，复发/难治MCL有75%的可能性获得治疗反应且耐受良好。对于复发/难治MCL，NCCN指南仅推荐了苯达莫司汀+利妥昔单抗，但尚无很充分的研究数据支持这一方案的有效性和安全性。Obinutuzumab尚未获得治疗MCL的批准，也未获NCCN指南推荐。NCCN指南也未推荐硼替佐米单药，且该药发生神经病变的风险较大，将有可能影响老年患者机体功能。

问题8讨论

Venetoclax是一种BCL-2小分子抑制剂，临床前研究显示BCL-2在MCL高表达，可能与化疗耐药有关。Venetoclax目前已获批治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病，治疗MCL的相关研究正在进行。

在1期研究中，28例复发/难治MCL起始接受venetoclax≤100mg/d治疗，逐渐增量至1200mg/d。ORR为75%，21%获CR，54%获PR，18%疾病稳定，7%疾病进展，预估中位PFS为14个月，12个月OS率为82%，治疗反应深度与长期结果相关，BCL-2表达水平与反应无相关性。多数副反应（研究中还有其它类型NHL，副反应未按NHL类型分析）1-2级，3-4级反应多为血液学副反应，最常见的严重副反应为低钠、下呼吸道感染和TLS。另有venetoclax+伊布替尼或venetoclax+伊布替尼+obinutuzumab治疗复发/难治MCL的研究，结果亦较好。

本例患者参加了venetoclax临床研究，6周治疗后获PR，总体耐受良好，有轻度贫血。疾病稳定已达6个月，目前仍处于随访中。

参考文献

How Do You Manage Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma?Michael Wang, MDhttps://www.medscape.org/viewarticle/896673

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee

28个肿瘤相关临床试验招募患者

点击下方图片即可查看详情