中国科大在单细胞水平上创建荧光计时器用以检测致病持留菌

微生物持留菌( bacterial persister cells) 是某个细菌群体中一定比例表型异化的小亚群，这些细菌可以耐受致死浓度的抗生素作用。持留菌被认为是导致生物被膜形成和难治性感染的重要原因。在由细菌导致的生物被膜感染治疗中，抗生素可以杀死非持留的浮游菌和被膜菌，但对于生物被膜中的持留菌，抗生素不能将其完全杀灭，残存的持留菌在体内抗菌药物浓度降低或免疫力下降时可以再次引起感染，这常常会导致顽固的持续性或复发性感染。另外，持留菌在慢性感染中具有普遍而又密切的关系。因此，对持留菌的研究引起了学术界和医学界广泛的关注。

持留菌在细菌群体中所占比例极小，约为万分之一。因此，从庞大的细菌群体中检测持留菌显得异常困难。但持留菌具有明显的表型特征，其中之一就是细菌处于不生长或者缓慢生长状态。从此表型出发，中国科学技术大学微尺度物质国家研究中心金帆教授课题组提出了在单细胞水平上利用荧光计时器来检测细菌群体中缓慢生长或生长停滞细菌个体的方法。

研究人员首先利用合成生物学技术构建了由两种荧光蛋白串联构成的计时器：较慢成熟的红色荧光蛋白（Tdimer2）和很快成熟的绿色荧光蛋白（ sfGFP）。通过理论计算，研究人员建立了细菌生长率与细菌荧光比（FG/FR）之间的数学模型，并结合高通量的显微镜技术进行了实验证实。因此，研究人员只需知道细菌的荧光比值就可以推算出其生长率。基于此结果，研究人员以易造成感染的铜绿假单胞菌为模型，证实了该双色荧光计时器可以检测在各种环境中（包括营养饥饿或抗生素处理）中缓慢生长或生长停滞的个体及其比例。此方法不仅克服了传统测量生长率耗时等缺点，也对持留菌的相关基础研究具有重要的指导意义。

该成果近期以“Dual colors fluorescent timer enables detection of growth-arrested pathogenic bacterium”为题发表于国际重要期刊ACS Infectious Diseases上。这项工作由合肥微尺度物质科学国家实验室博士研究生夏爱国和韩俊东作为共同第一作者完成。该研究工作得到了国家自然科学基金的支持。

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