【The New England Journal of Medicine】纳武利尤单抗进军NSCLC新辅助治疗，结果喜人

2018 年 8 月 23 日 肿瘤资讯

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checkpoint抑制剂在晚期NSCLC治疗领域遍地开花，随着纳武利尤单抗（Nivolumab）在中国上市，中国的肿瘤治疗正式进入了“免疫治疗”时代。纳武利尤单抗在可手术NSCLC新辅助治疗领域进行了探索性研究，结果可圈可点。AACR和The New England Journal of Medicine同时发布了一项II期临床研究显示在21例术前接受纳武利尤单抗治疗的患者中，20例达到完全切除，其中9例（45%）达到明显病理缓解，且不论PD-L1的表达情况。并且安全性可控。这说明，或许免疫检查点抑制剂能够为可切除NSCLC患者的新辅助治疗提供新的方案。

免疫治疗改变了晚期NSCLC的治疗模式，显著延长了患者的生存期。但早期肺癌患者在接受手术、放化疗后，仍有一部分患者会出现复发转移。纳武利尤单抗注射液（Nivolumab）已被批准用于晚期NSCLC患者的二线治疗，那么针对早期NSCLC（肿瘤负荷相对低）是否也有疗效呢？理论上说，肿瘤负荷（非肿瘤突变负荷）是制约免疫检查点抑制剂疗效的重要因素之一。如果肿瘤负荷低，免疫治疗更容易起效。

今年AACR报道了一项纳武利尤单抗用于可手术NSCLC新辅助治疗的结果，研究同步发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。研究纳入手术可切除NSCLC（I、II或IIIA期）患者，术前给予纳武利尤单抗（3mg/kg）治疗，每2周静脉给药1次，共2次，在第一次给药后4周左右进行手术。研究的主要终点为安全性和可行性。研究同时分析了病理缓解情况、PD-L1表达、TMB，以及突变相关新抗原特异的T细胞反应。

在22例入组患者中，21例符合纳入标准。62%为腺癌，81%为II或IIIA期，86%为既往或正在吸烟者。21例接受手术的患者中，20例达到完全切除；20例中9例（45%）达到明显病理缓解（MPR）（图1A、图1B）。MPR的定义为：残留的肿瘤细胞在手术病理切片上≤10%。病理缓解与治疗前肿瘤的TMB显著相关。

图1A 预治疗肿瘤的序列改变数

图1B 序列改变和残留肿瘤百分比间的关联

在可评估的9例患者中，8例患者在接受纳武利尤单抗治疗后，肿瘤和外周血中发现CD8+ T细胞克隆数量和比例明显增加。

在安全性方面，纳武利尤单抗作为新辅助治疗并没有出现新的不良反应，22名患者中有5例发生了TRAE（23%），只有1例患者发生3级以上不良事件（表1）。

表1 TRAE

长期随访结果提示，20位接受了根治性手术治疗的患者，在数据截点时，中位RFS尚未达到，18个月RFS率达73%（95% CI，53-100%）。

研究亮点剖析：

1. 本研究同时探索了PD-L1和TMB两个预测标志物指标，发现病理完全缓解与治疗前TMB相关，而与PD-L1表达无关（图2）。虽然病理缓解并非临床试验的终点指标，但是从一定程度上反映了免疫治疗的早起效，同时再次验证了在新辅助阶段，TMB依然是疗效的潜在预测标志物之一。

图2 纳武利尤单抗新辅助治疗后原发肿瘤切除部分的病理转归率

2. 研究观察到PD-1+/CD8+T细胞在纳武利尤单抗治疗后进入肿瘤，突变相关的新抗原特异性T细胞克隆在外周血中迅速扩增。外周血T细胞克隆的扩增，在4周内就可以观察到，说明对于这部分非晚期患者，免疫治疗的起效时间并不像晚期NSCLC中PFS为终点的时间久，免疫治疗在新辅助治疗阶段似乎能带来更大的获益。

3. 本研究除了报道NSCLC患者接受新辅助纳武利尤单抗治疗的安全性和初步疗效外，同时也分析了纳武利尤单抗治疗前后肿瘤组织内部的免疫细胞变化情况。1例pCR患者接受纳武利尤单抗治疗前后，肿瘤的多重免疫荧光染色结果显示：在治疗前肿瘤标本中，肿瘤内部仅有少量巨噬细胞表达PD-L1；纳武利尤单抗给药2次后，肿瘤组织内部存在CD8+和PD-1+细胞的浸润，部分浸润的免疫细胞表达PD-L1（图3）。这一现象和适应性免疫耐药的现象类似。

图3 纳武利尤单抗治疗前后的活检标本

从机制角度讲，新辅助治疗阶段使用纳武利尤单抗，利用了原发肿瘤的“疫苗”作用，诱导针对肿瘤抗原的T细胞进入循环，寻找和杀伤可能存在的远处微转移灶，从而也降低了术后复发转移概率。对于手术可切除的患者，在术前给予纳武利尤单抗治疗后，45%的患者获得了明显病理缓解。新辅助纳武利尤单抗的毒副作用可耐受，不影响手术的时间。研究结果向我们展示了免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗方面具有疗效的同时，或许能够为可切除NSCLC患者的辅助治疗提供新的方案，也让我们对免疫治疗的全能性充满期待。

当然，这是一个探索性的小样本量临床研究，纳武利尤单抗在新辅助治疗领域的临床地位仍有待后续随机对照临床试验进一步证实，目前在此领域尚处于探索期阶段。

注：NSCLC=非小细胞肺癌；PD-1/PD-L1=程序性细胞死亡蛋白-1及其配体；TMB=肿瘤突变负荷；MPR=明显病理缓解；TRAE=治疗相关不良事件；RFS=无复发生存率；PFS=无进展生存率；pCR=病理学完全缓解

参考文献

Forde PM, et al. N Engl J Med 2018; 378(21):1976-1986.

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