“万能”的肠道微生物

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公元前300多年，西方“医学之父”希波克拉底曾扬言：“所有疾病始于肠道”。

两千多年后，医学工作者们发表了众多研究成果，他的观点正在一点一点地被证实。当我们谈到许多慢性疾病的发病机制时（比如慢性肠炎、糖尿病，甚至阿尔茨海默症、衰老、肥胖症、药物疗效等），我们逐渐意识到，肠道微生物几乎是绕不开的话题。

微生物细胞组成的微生物群遍布人体各个部位，其中大部分的微生物群都存在于肠道环境中。

肠道是人体消化吸收的重要场所，也是人体最大的免疫器官，在维持正常免疫防御功能中发挥着重要的作用。人体肠道为微生物提供了良好的栖息环境，成人肠道内的微生物数量为10^14个，接近人体体细胞数量的10倍；质量达到1.2kg，接近人体肝脏的质量；其包含的基因数目约是人体自身的100倍，具有人体自身不具备的代谢功能。

随着基因组技术和计算机科学的发展，2007年，美国国立卫生研究院（NIH）宣布将投入巨资正式启动了“人类微生物组计划”（Human Microbiome Project）。 由美国主导的，有多个欧盟国家及日本和中国等十几个国家参加的人类微生物组计划将使用新一代DNA测序仪进行人类微生物组DNA的测序工作，是人类基因组计划完成之后的一项规模更大的DNA测序计划，目标是通过绘制人体不同器官中微生物元基因组图谱，解析微生物菌群结构变化对人类健康的影响。HMP基于当时的研究发现提出，我们每个人实际上是由人类和微生物组成的超级生物体。

《自然·医学》杂志近日同时发表了人类微生物组整合计划（iHMP）的三篇论文及两篇相关评论，向人们深刻揭示了宿主和微生物组之间的互作是如何影响人类身体健康的。此次获得的发现，不但代表了某些疾病中宿主和微生物关系的迄今最全面描述，还有助于科学家表征多种疾病，预测病人转归，进而在未来促进治疗。

人体微生物组因个体、群体和环境而异，并且会影响人类的健康和疾病状态。iHMP项目采用多组学方法探索了微生物组和宿主的时间动态变化（如免疫响应和新陈代谢），以便理解这些疾病中的微生物—宿主互作。这一项目目前已调查了在炎症性肠病（IBD）、前驱糖尿病、怀孕和早产中，微生物组和宿主的变化。

美国哈佛—麻省理工博德研究所与哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究团队，此次分析了132名IBD患者和健康的对照组。在第一篇论文中，团队鉴定出了微生物组组成的变化、肠道内宿主源和微生物组源分子的变化以及基因表达的转变。他们总结表示，这项研究对IBD中的宿主和微生物活动进行了迄今为止最全面的描述，为理解疾病发病和进展提供了深刻见解。

在第二项研究中，斯坦福大学医学院小组报告了前驱糖尿病中宿主和微生物组之间的互作。前驱糖尿病会导致糖尿病，但是经常得不到确诊。小组对106名健康个体和前驱糖尿病个体进行了为期4年的研究，分析了分子变化、遗传变化和微生物变化，最终发现了可以定义早期疾病发展的规律。

第三项研究则描述了微生物对于早产风险的影响。弗吉尼亚联邦大学团队在1527名孕妇的整个孕期内对其进行了研究，揭示了与早产风险相关的微生物组变化。例如，研究发现了早产孕妇的卷曲乳杆菌水平低于足月妊娠的孕妇，他们还在早产孕妇体内发现了大量过度存在的不同种类细菌。这项研究将有助于未来提前预测早产。

来看看肠道微生物与各种疾病之间的渊源：

与肥胖，你中有我，我中有你

肥胖是最早的关于肠道菌群的研究之一。美国科学家Jeffery Gordon从2004年时就开始发表菌群跟肥胖关系的文章。他发现胖人和瘦人，肠道菌群的功能和结构是不一样的。他通过粪便移植的方法将胖人与瘦人的菌群移植给无菌的小鼠。结果发现移植胖人菌群的小鼠脂肪积累增加，而移植瘦人菌群的小鼠没有出现这样的情况。

去年SELF讲坛中，上海交大生命科学技术学院研究员张晨虹分享了一项研究，一个人在他180公斤的时候，体内有一种菌的丰度比例特别高，之后经过减重之后，这种菌就几乎消失了。之后他们将这种菌分离出来，并把它移植到无菌小鼠的体内，结果这只小鼠变胖，就像移植了整个肥胖人菌群的小鼠一样，仅仅移植这一种菌，小鼠就胖了。他们还组织了123名肥胖患者，进行了膳食干预以调整肠道菌群。经过干预之后，这些肥胖患者的肠道菌群发生了非常大的变化，并且体重下降，糖代谢、脂代谢等等状况都有显著的改善。

肠道微生物与糖尿病

近几十年来，糖尿病患病率在全球范围内逐年增高，已成为一个重要的公共健康问题。糖尿病目前主要分为1型糖尿病和2型糖尿病（T2DM），其中2型糖尿病占所有糖尿病的90%以上。尽管科学家们近来对T2DM风险因素的认识有了更深一步的了解，成功预防的证据也越来越多，但其发病率和患病率在全球仍持续上升。目前，除了已确定的T2DM风险因素，如遗传易感性、肥胖、饮食习惯和生活方式等，肠道微生物也已成为与T2DM有关的因素之一。肠道微生物影响T2DM等代谢性疾病，其原因可能与肠道微生物群平衡变化有关，而不是单一微生物的作用或简单的多样性增加。

 

在癌症中横插一脚

既然科学家们已经将肠道微生物与众多看似与其无关的疾病联系了起来，那么癌症这一难啃的骨头是不是也和肠道微生物有关呢？

上世纪90年代，科学家们就认为传染性幽门螺旋杆菌与胃癌有关，1994年，幽门螺旋杆菌被国际癌症研究机构认定为唯一一个I类致癌细菌。去年《The New England Journal of Medicine》杂志公布的一项研究发现，根除幽门螺旋杆菌可预防异时性胃癌的发生。此外，已在动物中证实，食子酸链球菌、粪肠球菌、脆弱拟杆菌、梭杆菌及肝螺杆菌等多种细菌能够促进结直肠癌及肠外组织癌症的发生，如乳腺癌、前列腺癌和肝癌。

研究认为，肠道微生物群能够促进癌症的发生及发展，主要与致癌细菌、肠道微生物的代谢产物以及慢性炎症反应有关。此前，《Science》报道的三篇文章中，研究人员在对接受了PD-1抑制剂治疗的不同类型的癌症患者进行大规模的研究分析后，结果证明了肠道微生物是癌症免疫治疗中决定性的因素。前段时间，“肠道微生物帮助免疫系统对抗癌症”的消息传来。发表在《Nature Communications》上的一项全球性研究证明，肠道微生物组与免疫系统抗癌能力之间存在着因果联系。研究人员找出了能激活免疫系统，延缓小鼠黑色素瘤生长的11种细菌菌株的混合物，还指出了未折叠蛋白反应（UPR，一种维持蛋白质的体内平衡的细胞信号转导通路）的重要作用。基于此，研究者已将UPR定义为“连接肠道微生物群与抗肿瘤免疫力之间的重要桥梁”。

 

肠道微生物与精神疾病

目前的研究认为肠道菌群能直接与大脑相互影响，并且研究者已经发现了肠道与大脑相互作用的几种不同渠道，例如：合成代谢产物及神经递质、迷走神经激动、免疫系统的激活。越来越多的研究发现人体微生物参与了多种心理过程以及神经精神疾病。其中就包括情绪障碍、焦虑症、神经发育疾病比如孤独症和精神分裂症，甚至是一些神经退行性疾病比如阿尔兹海默症和帕金森病。此外，大部分的精神活性类药物都可以影响人体菌群。

除了与大脑的功能相关，肠道菌群也被认为与大脑的生理发育过程有关。例如，在无菌大鼠大脑中发现前额叶神经元髓鞘形成增多。此外，无菌大鼠大脑的杏仁核和海马的树突形态与对照组大鼠有显著差异。在一项研究中，研究者将发育较快和发育较慢的婴儿的菌群分别移植到无菌大鼠生产的幼鼠身上，其中移植了发育较快婴儿菌群的幼鼠有着更快的神经元分化速度。同时，移植了发育较慢婴儿菌群的幼鼠表现出更多的神经炎症反应。最后，由菌群产生的Pglyrp2分子能穿过血脑屏障，且影响了无菌大鼠模型的蛋白表达。

微生物与脑健康的相互沟通有多种方式，其中的因果关系难以分辨，是大脑还是胃肠道还是其他系统例如免疫系统的作用？因此，我们建议在研究的时候不要将大脑和微生物群看作两个独立的器官，而是看作一个更复杂的生物系统中的一部分。

 

自闭症也和它脱不了关系

自闭症（ASD）会导致社交沟通和重复行为的各种困难。自闭症的发病与遗传因素及环境因素都密不可分：新发突变、拷贝数变异等基因组水平的改变会让个体患病和易感，而环境因素则是让易感个体发病的关键。近年来，肠道菌群在疾病发生及治疗中的重要性正为研究者所认可。

近日，来自加州理工学院的Sarkis K. Mazmanian实验室在Cell杂志上发表了一项研究证实，自闭症患者来源的肠道菌群移植后，无菌小鼠及其后代会出现自闭症的核心行为学表型，还会导致小鼠大脑中自闭症相关基因的可变剪接出现异常。微生物组及代谢组学分析指出，特定类型的微生物及其代谢产物是引发行为学异常的关键；部分代谢产物可明显改善自闭症小鼠模型的行为学异常并调节大脑的神经兴奋性。这一研究表明，肠道菌群可通过生成具有神经活性的代谢产物而调控小鼠的行为，提示肠-脑互作是自闭症发病和治疗的关键环节之一。

还有抑郁症

抑郁症是一种情感障碍性疾病，核心症状是情感低落、兴趣和愉快感缺乏及意志行为减退，还包括有不适宜的负罪感、自杀念头、注意力不集中、失眠、食欲障碍等症状。抑郁症发病率高、难以治愈，其发病机制复杂，一般认为由个体、环境、社会几个方面共同作用。由于肠道微生物在各种疾病方面的“表现”以及关于抑郁症的研究渐渐深入，科学家发现抑郁症与肠道中的1000多种细菌有着千丝万缕的关系。

今年早些时候，比利时鲁汶大学Jeroen Raes教授团队在《Nature Microbiology》杂志发表文章，首次对肠道菌群和心理健康之间的关系进行了大规模人群水平研究，并且充分考虑了抗抑郁药物的使用对肠道微生物构成和丰度的影响。研究结果明确了肠道菌群与心理健康之间的相关性，揭示了与心理健康以及抑郁症相关的特定肠道微生物，并且发现许多肠道菌群可以产生影响包括情绪在内的神经活性的物质，使得我们对于肠道微生物与神经系统、心理健康之间的认识更近了一步。不过，尚不能确定肠道微生物到底在心理健康和抑郁症中发挥多大作用，如何应用到临床还有很长的路要走。

 

微生物的本领过于强大，似乎有能力过剩的现象。能者多劳，有科学家脑洞大开，建议利用肠道微生物来进行“星际殖民”。德国法兰克福歌德大学理论物理研究所理论物理学家Claudius Gros等人就曾提出一项名为“起源”的计划，即利用探测器向系外行星投送微生物，以帮助地球生命在宇宙中扩散。

 

第二届上海国际癌症大会

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