Mendelian randomization (MR) is a statistical method exploiting genetic variants as instrumental variables to estimate the causal effect of modifiable risk factors on an outcome of interest. Despite wide uses of various popular two-sample MR methods based on genome-wide association study summary level data, however, those methods could suffer from potential power loss or/and biased inference when the chosen genetic variants are in linkage disequilibrium (LD), and also have relatively large direct effects on the outcome whose distribution might be heavy-tailed which is commonly referred to as the idiosyncratic pleiotropy phenomenon. To resolve those two issues, we propose a novel Robust Bayesian Mendelian Randomization (RBMR) model that uses the more robust multivariate generalized t-distribution to model such direct effects in a probabilistic model framework which can also incorporate the LD structure explicitly. The generalized t-distribution can be represented as a Gaussian scaled mixture so that our model parameters can be estimated by the EM-type algorithms. We compute the standard errors by calibrating the evidence lower bound using the likelihood ratio test. Through extensive simulation studies, we show that our RBMR has robust performance compared to other competing methods. We also apply our RBMR method to two benchmark data sets and find that RBMR has smaller bias and standard errors. Using our proposed RBMR method, we find that coronary artery disease is associated with increased risk of critically ill coronavirus disease 2019 (COVID-19). We also develop a user-friendly R package RBMR for public use.


翻译:Mendelian随机化(MR)是一种统计方法,它利用基因变异体作为工具变量,评估可变风险因素对某种利益结果的因果关系。尽管广泛使用基于全基因组协会研究摘要水平数据的各种流行的双模MR方法,但是,当所选遗传变体处于联系不均(LD)中时,这些方法可能会受到潜在的权力损失或/和偏颇的推论,而且对于其分布可能大成型的混合物具有相对较大的直接效应,这种混合物通常被称为特殊合成的脾脏现象。为了解决这两个问题,我们建议采用新的Robust Bayesian Mendelian随机化(RBMR)模式,使用更强的多变通用 t分布模型,在一种概率模型框架中模拟这种直接影响,这种模型也可以明确纳入LD结构。 普遍调和可被表述为高压缩缩缩的混合物,这样我们的模型参数可以用EM型算法来估计。我们通过校正的 R- 将标准错误与更精确的 R 对比,我们用更精确的 R 对比的 R 测试方法来测试我们使用另一种更精确的 R 的 R 的测试方法 。

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