大环化合物作为多靶点激酶抑制剂的设计合成及构效关系研究：Aurora A、CDK2和Flt3作为抗肿瘤药物靶点组初探

项目名称： 大环化合物作为多靶点激酶抑制剂的设计合成及构效关系研究：Aurora A、CDK2和Flt3作为抗肿瘤药物靶点组初探

项目编号： No.30873137

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 轻工业、手工业

项目作者： 余聂芳

作者单位： 中南大学

项目金额： 36万元

中文摘要： 在前期研究中，申请人针对Aurora A进行了抑制剂的设计与合成研究。结果发现了新颖的大环类Aurora A抑制剂。该类抑制剂具有很强的细胞生长抑制活性。对激酶的抑制谱表明，这类新颖的大环类化合物主要抑制Aurora A, CDK2和Flt3。这三种激酶调控着肿瘤细胞周期与凋亡的多个不同的重要信号转导途径。申请人在前期研究中进一步发现，连接R4的氮原子其实与三激酶共有特征氨基酸，即苏氨酸相距为5.75?！ 而在这三个激酶的相同的区域，均为一空口袋。因此，本项目拟根据上述前期研究结果及新的观察，进一步设计合成主要针对Aurora A, CDK2和Flt3的多靶点激酶抑制剂，研究其构效关系及作用机理，并对其体内体外抗肿瘤活性进行初步评估。研究结果可能将对多靶点激酶抑制剂研究中的靶点组的选择、分子设计方法、激酶抑制剂母核结构的开凿均具有重要意义。本项目所设计的目标化合物将具有自主知识产权。

中文关键词： 大环类化合物;多靶点;激酶;抗癌;构效关系

英文摘要： In our previously efforts on the design, synthesis, and screening Aurora A inhibitors, we discovered a novel class macrocyclic compounds with potent emzymatic and cellular activities against Aurora A, CDK2 and Flt3, which are kinases that regulate diverse signaling transduciton pathways in the cell growth or apoptosis. The applicants also found that there was still an unoccupied pocket nearby the residue threonine which is common features in all these 3 kinases, and is supposed to be the interaction site with R4. Therefore, we are interested in the design, synthesis and evaluation of novel compounds as anticanticer agents based on our observation.

英文关键词： macrocyclic compounds; multi-target; kinases; anticnacer; structure-activity relationship