新型STAT3信号通路抑制剂KT53504构效关系和抗肿瘤分子机制研究

项目名称： 新型STAT3信号通路抑制剂KT53504构效关系和抗肿瘤分子机制研究

项目编号： No.81373432

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 刘嘉炜

作者单位： 广州中医药大学

项目金额： 60万元

中文摘要： STAT3信号通路是调控细胞生长的一个重要信号通路，和肿瘤密切相关。我们前期研究证实源于虎杖的KT53504是一种新型较强药理活性STAT3信号通路抑制剂((IC50= 2.13μM))，但其构效关系，直接靶蛋白和分子机制尚未清楚。本课题拟以KT53504为先导物,研究构效关系，明确药效团，阐明抑制STAT3信号和诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制；同时以KT53504为母体设计合成生物素标记探针，用亲和色谱和LC-MS/MS技术鉴定其直接作用靶蛋白，解析作用位点氨基酸；据靶蛋白结构，分子对接和理化性质，优化先导结构，获得更强活性选择性STAT3抑制剂；在此基础上以抑制剂为化学探针探索STAT3信号对人结肠癌干细胞CCSCs增殖，凋亡和分化的特异性调控效应，评价对CCSCs裸鼠移植瘤的药效。同时将获得1-2个有开发前景的可药性STAT3抑制剂，为特异靶向STAT3信号的新型抗癌药物研发奠定基础。

中文关键词： STAT3抑制剂；先导结构KT53504；构效关系；生物素标记探针；靶蛋白JAK2和IKK-a

英文摘要： Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is an oncogene constitutively activated in many human cancers. The persistantly activated STAT3 signaling pathway contributes to carcinogenesis, metastasis and chemoresistance.Inhibition of STAT3

英文关键词： STAT3 inhibitor；lead compound KT53504；structure-activity relationships；biotinylated chemical probes；molecular targets JAK2和IKK-a