受体相互作用蛋白3在阿霉素引起的心脏损伤中的作用及其机制研究

项目名称： 受体相互作用蛋白3在阿霉素引起的心脏损伤中的作用及其机制研究

项目编号： No.81000051

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2011

项目学科： 金属学与金属工艺

项目作者： 吕凤祥

作者单位： 北京大学

项目金额： 10万元

中文摘要： RIP3是受体相互作用蛋白家族成员，参与细胞凋亡与坏死，对细胞生存和死亡的调节有重要作用。但其在心脏的功能及与心脏疾病的关系还未有报道。阿霉素是一种有效的抗癌药物，但会造成严重的心肌病。因此对阿霉素引发的心肌病发病机制的研究，对于临床上肿瘤病人的治疗具有重要意义。我们研究发现，在培养的心肌细胞中或在体情况下阿霉素处理能够诱导RIP3表达上调；而过表达RIP3会产生类似阿霉素诱导的心肌细胞损伤。降低RIP3能够抑制Dox诱导的心肌细胞损伤。表明RIP3在阿霉素诱导的心肌细胞损伤中起重要作用。 本研究准备1）探究RIP3对于心肌细胞生存和损伤的作用以及分子机制。2）研究RIP3在阿霉素引起的心肌病中的作用机制，尤其是活性氧在其中的作用。3）寻找对于心肌细胞生存和损伤有重要作用的RIP3的结构域或者关键氨基酸残基。最终确定RIP3在心脏中的作用，并为阿霉素引起的心肌病的预防和治疗提供新的方向。

中文关键词： RIP3；阿霉素；心脏损伤；活性氧

英文摘要： RIP3 is one of the members of receptor interaction protein (RIP), and takes part in the regulation of cell apoptosis and necrosis, together with cell survival and death. But the function of RIP3 in the heart and cardiac diseases remains totally unknown. Doxorubicin is an effective anti-tumor drug, but may cause severe cardiomyopathy. In this way, it is of great importance for the cancer patients to find out the mechanisms underlying the cardiac toxicity of doxorubicin. Our preliminary data show that in cultured neonatal ventricular cardiomyocytes (NVMC) and in vivo mouse hearts, doxorubicin can up-regulation the expression of RIP3; and overexpression of RIP3 in NVMC can induce similar cardiac injury as that caused by doxorubicin. Whereas, down-regulation of RIP3 in NVMC can inhibit the cardiac injury of doxorubicin. All these data imply that RIP3 may play an essential role in doxorubicin-induced cardiomyopathy. Our experiments include 1) function of RIP33 in cardiomyocyte survival and injury, and the underlying mechanisms, 2) role of RIP3 in doxorubicin-induced cardiomyopathy and the underlying mechanisms, especially the role of reactive oxidative species, 3) the important structural domain or amino acid residue of RIP3 in cardiomyocyte survival or death. Our overall goal is to establish the role of RIP3 in the heart and offer new therapeutic target of doxorubicin-induced cardiomyopathy.

英文关键词： RIP3; Dox; Heart injury; ROS