「童年阴影」忘不掉？斑马鱼透明大脑研究或破解「恐惧记忆」形成机制

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  新智元报道  

编辑：LRS

【新智元导读】人类的记忆形成机制一直是一个谜。最近有生物学家通过观察斑马鱼透明大脑的方式观测到恐惧记忆的形成，跟传统的模型认知完全相反！与此同时，有学者表示论文的实验方法并不严谨。

俗话说，一朝被蛇咬，十年怕井绳。

 

每个人的内心里都记忆着曾经让自己恐惧的事物，在往后的日子里，一旦碰到类似的事物或事件就会十分害怕。

 

 

比如喝粥的时候，从天而降一只蜘蛛，那可能每次靠近粥的时候，都会想到一些不愉快的回忆。

 

但这种记忆形成的机制，以及为什么会产生类似的恐惧情绪，仍然没有确切的研究成果。

 

最近一篇发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的论文直接观察到了学习这种情绪化反应的大脑内部到底发生了什么。

 

论文地址：https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2107661119

 

来自南加州大学的团队用鱼类做实验，使用荧光对大脑标记后在显微镜下进行成像，可以直观地看到记忆是如何在实验室鱼类的大脑中形成的。

 

从早期的研究结果推测的话，他们曾预计大脑会通过稍微调整其神经结构来编码记忆。但实验结果却和预期完全相反：研究人员惊讶地发现改变的地方竟然是连接（connections）。

 

 

根据观察结果研究人员得出的结论是：记忆是一种复杂的现象，涉及编码pathways等多种影响。但结果也进一步表明，记忆的类型可能对大脑如何选择编码方式至关重要，这一结论也暗示了为什么某些类型的深层条件性创伤反应的影响时间十分持久，而且如此难以忘记。

 

论文的共同作者、南加州大学的定量生物学家（quantitative biologist）Scott Fraser表示，我们所看到的可能相当于大脑中的固态硬盘（SSD） 。

 

他说，虽然大脑以一种不稳定的、容易被消除的形式记录某些类型的记忆，但充满恐惧的记忆可能被更牢固地储存起来，这可能有助于解释为什么多年后，一些人仍然可以回忆起一段记忆，就像当年的事又发生了一遍一样。

 

如何研究记忆？

研究人员经常在覆盖哺乳动物大脑顶部的皮层和底部的海马体中研究记忆。但对更深层的结构，如杏仁核（amygdala），即大脑的恐惧调节中心的研究却不多。

 

杏仁核特别负责联想记忆，这是一类重要的情绪化记忆，能够将不同的事物联系在一起，比如绳子和蛇。虽然这种类型的记忆非常普遍，但它是如何形成的还不太清楚，部分原因是它发生在大脑中一个相对难以接近的区域。

 

Fraser的团队当时看到了一个机会，即通过使用斑马鱼（zebra fish）来绕过这一解剖学上的限制，了解更多关于联想记忆的形成。

 

鱼类不像哺乳动物那样有杏仁核，但它们有一个类似的区域大脑皮层（pallium），联想记忆在这里形成。

 

 

Fraser解释说，pallium相对更容易研究。哺乳动物的大脑在发育过程中只是越来越大，像「气球」一样不断充气，而斑马鱼的大脑几乎是把自己翻过来的，就像「爆米花」一样，所以那些深层中心就在我们可以成像的表面附近。

 

更重要的是，斑马鱼幼虫是透明的，所以研究人员可以直接通过显微镜观察它们的大脑。

 

神经科学家们普遍认为，大脑通过修改其突触和神经元之间微小的连接点来形成记忆。但大多数人认为，它主要是通过调整连接的强度，或一个神经元刺激下一个神经元的强度来实现的。

 

因此，为了使这一过程清晰可见，Fraser团队对斑马鱼进行了基因改造，使其产生了与突触结合的荧光蛋白标记的神经元。

 

 

在南加州大学生物科学和生物工程教授Don Arnold的实验室里创造的这种标记蛋白，在定制显微镜的暗淡激光下能够发出荧光。

 

Fraser表示，他们所面临的挑战是「能够窃听某些事情的发生」，但要尽可能少地使用光线，以避免把研究对象给烧焦了。

 

 

通过这种方式，研究人员不仅可以看到单个突触的位置，还可以看到其强度，光线越亮，连接越强。

 

为了诱发记忆，Fraser团队让斑马鱼幼虫将灯光与不舒服的温度联系起来，就像19世纪俄罗斯生理学家巴甫洛夫让他的狗在听到铃声时流口水以期望得到食物一样。

 

实验中，斑马鱼幼虫学会了每当看到灯光时就试图游开。幼虫的头被固定住，但它们的尾巴可以自由摆动，可以作为学习行为的一个指标。研究人员在鱼儿学习之前和之后都对pallium进行了成像，并分析了突触强度和位置的变化。

 

与预期相反的是，无论鱼是否学会了什么，pallium的突触强度都基本保持不变。相反，在学习过的鱼中，突触从pallium的一些区域被修剪掉，产生一种像「砍掉一棵盆景树，然后在其他区域重新种植」的效果。

 

 

以前的研究表明，记忆可以通过增加和删除突触形成，但这种实时和大规模的大脑可视化实验表明，这种记忆形成的方式可能比研究人员意识到的要重要得多。

 

都柏林三一学院的神经科学家Tomás Ryan说，虽然这不是确定的证据，但我认为它提供了令人信服的证据，这可能是大脑形成记忆的一种主要方式。

 

为了使他们的新研究结果与他们对记忆形成的最初期望相协调，Fraser团队假设，记忆的类型可能会指导大脑如何选择编码。

 

他表示，这些 「我们所关注的关联事件可能是最强的记忆」。对于鱼来说，它们是不死不休的，所以「你可能以一种非常强烈的方式对这些强烈的记忆进行编码，这并不太令人惊讶。」

 

 

但是，适合于锁定恐惧记忆的方式可能不适合于更多平凡的记忆类型。

 

Fraser说，在学习发音时，你可能不想把突触从你的大脑中拉出来，然后增加新的突触。

 

他们希望这个模型最终能帮助他们研究引发创伤后应激障碍的记忆中所涉及的机制，而且它甚至可能导致缓和这种状况的潜在策略。

 

但是，新西兰奥塔哥大学心理学教授 Cliff Abraham 说，这些发现可能与斑马鱼的年龄有更大关系，而不是与形成的记忆类型有关。我们知道，在大脑的不同部分，由于发育过程中的经验，有大量的修剪和突触重组工作。如果研究人员观察成年斑马鱼，虽然这更难做到，因为它们透明度不高，而且有更大的大脑，他们可能会得到不同的结果。

 

他补充说，这篇论文是一次「技术之旅」，但它只是记忆如何形成的谜题的一部分，还有许多未解之谜，例如这些记忆和突触变化在斑马鱼体内持续了多久。

 

研究人员希望看到这些发现是否能转化为具有更大大脑的动物，甚至是哺乳动物，并研究这些斑马鱼和其他动物如何形成较少情绪化或创伤性的记忆。

 

Fraser说，我想每个人都认为，大脑可能有一整套储存记忆的方式。它的美妙之处在于，所有这些假设都可能是对的。

 

而真正的问题是：这一切到底是如何协调运作的？

参考资料：

https://www.quantamagazine.org/scientists-watch-a-memory-form-in-a-living-brain-20220303/