利用多维药物筛选方法开发蛋白激酶先导化合物

项目名称： 利用多维药物筛选方法开发蛋白激酶先导化合物

项目编号： No.21403208

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 数理科学和化学

项目作者： 晏致强

作者单位： 中国科学院长春应用化学研究所

项目金额： 25万元

中文摘要： 准确地预测小分子特异性地结合靶蛋白是发现先导化合物的关键。由于特异性的量化非常困难，对蛋白质-小分子相互作用的研究主要是量化其亲和力的大小，而忽略了对特异性的考虑。我们科研组提出了内禀特异性的概念, 定义了内禀特异性比值对热力学特异性进行量化。另外，我们组利用扩散方程构建动力学结合路径，计算出小分子在蛋白质上的停留时间以量化动力学特异性。在本项目中，基于特异性的量化，我们将发展多维药物筛选的计算方法，此方法有潜力发现更加有效且副作用少的靶蛋白先导化合物。 我们将此方法应用于引起慢性髓细胞性白血病的药物靶标Abl-Bcr激酶上， 以期筛选出能够抑制野生型激酶和耐药T315I突变体的先导化合物，为治疗慢性粒细胞性白血病提供临床试验药物分子。本项目的成功将改变传统的亲和力筛选方法，形成一套有效可行的多维药物分子筛选的计算流程，我们并将把方法和成功经验推广应用到其它靶蛋白的药物筛选与开发上。

中文关键词： 蛋白激酶；药物筛选；热力学特异性；动力学特异性；先导化合物

英文摘要： The accurate prediction of a ligand specifically binding to a target protein is a crucial step for lead discovery. Past studies of protein-ligand binding have focused on binding affinity while the quantification of specificity has remained an elusive chal

英文关键词： Bcr-Abl kinase；drug screening；thermodynamic specificity；kinetic specifiicty；lead compound