细胞自噬作用角色的转变在肝癌索拉非尼耐药机制中的研究

项目名称： 细胞自噬作用角色的转变在肝癌索拉非尼耐药机制中的研究

项目编号： No.81401975

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 翟博

作者单位： 哈尔滨医科大学

项目金额： 23万元

中文摘要： 肝癌对索拉非尼耐药是影响疗效的严峻问题，而其机制尚未阐明。自噬与多种信号通路交互作用（crosstalk）,影响肿瘤增殖、凋亡和新生血管生成，是近年癌症研究的热点。我们前期首次发现索拉菲尼耐药中自噬功能转变现象，即由保护机制转变为Ⅱ型程序性死亡方式。随着自噬关键靶点mTORC1被抑制，上游Akt ser473磷酸化增强。mTORC1可反馈调控mTORC2，引起Akt Ser-473磷酸化。因此，我们认为索拉菲尼经抑制mTORC1，反馈调控mTORC2，进而激活Akt，转变自噬功能是导致耐药的关键。为验证该假说，本课题依托我们前期建立的耐药研究平台，在细胞和整体水平，以特异抑制剂、SiRNA、表达载体交叉干预，在基因和蛋白层面，对自噬角色转变中起关键作用的PI3K/AKT/mTOR和自噬通路反馈调控机制进行研究。本研究将从新的视角揭示索拉菲尼获得性耐药机理，为逆转肝癌耐药提供新思路和新靶点。

中文关键词： 肝细胞肝癌；索拉非尼；耐药；信号通路；

英文摘要： The resistance to sorafenib by hepatocellular carcinoma (HCC) greatly affects its clinical efficacy, but the mechanisms remain unclear. The autophagy pathway crosstalks with many key cellular signaling pathways involved in cancer cells, and contributes to

英文关键词： Heparocellular carcinoma；Sorafenib；Drug resistance；Cellular signal pathway；