I型聚酮手性中心形成的分子机制研究

项目名称： I型聚酮手性中心形成的分子机制研究

项目编号： No.31370101

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 生物科学

项目作者： 郑舰艇

作者单位： 上海交通大学

项目金额： 84万元

中文摘要： 聚酮是自然界中的一大类活性多样的次级代谢产物，是临床药物的重要来源。其明显的结构特征是具有多个羟基和甲基手性中心。I型聚酮的生物合成研究发现，聚酮合酶模块中的酮基还原酶（KR）结构域不仅可以把β-酮基特异性地还原为D-或L-型羟基，还可以把D-型α-甲基异构化为L-型，这是聚酮结构多样性的重要原因。我们前期的工作确定了KR催化中心影响立体化学特异性的几个关键氨基酸残基，但具体机制仍不清楚。本研究中，我们将综合利用结构生物学、生物化学、分子生物学以及生物信息学等手段系统探索KR立体化学特异性的分子机制。利用X射线晶体衍射技术解析KR和底物复合物的三维结构，确定催化中心参与底物结合的氨基酸残基；利用定点突变和体外功能分析验证其对KR立体化学特异性的影响；结晶KR突变体，分析催化中心的结构变化；最后，利用所得到的结果指导KR立体化学特异性的定向改造，在微生物体内合成具有预期手性中心的聚酮化合物。

中文关键词： I 型聚酮；手性中心；聚酮合酶；分子机制；晶体结构

英文摘要： Polyketides are a large group of secondary metabolites with diverse bioactivities of which many have been clinically used as drugs. The presence of numerous methyl- and hydroxyl-bearing chiral centers is one of the most striking features of polyketides. D

英文关键词： Type I Polyketides；Chiral Centers；Polyketide Synthases；Molecular Mechanism；Crystal Structure