新机制的Azan类拓扑异构酶I抑制剂的设计、合成及抗肿瘤研究

项目名称： 新机制的Azan类拓扑异构酶I抑制剂的设计、合成及抗肿瘤研究

项目编号： No.81373257

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 安林坤

作者单位： 中山大学

项目金额： 65万元

中文摘要： 由于耐药性的出现，研究新作用机制、新结构的抗肿瘤药物具有重要意义。DNA拓扑异构酶I（Top1）是一个有效的肿瘤治疗靶点。本课题前期研究发现了一类新机制的、特异性作用于Top1的中氮茚并氮杂萘醌类（Azan）抑制剂。其作用机制不同于传统的拓扑毒剂，Azan作用于Top1的Asn421残基附近的空腔，干扰了Top1与DNA的结合，从而抑制了Top1断裂DNA的活性，并选择性将肿瘤细胞阻滞在G2/M期。本项目计划在前期构效关系和计算机辅助药物设计等手段的指导下，对活性分子进行系统的结构优化、设计合成新化合物库；通过抗肿瘤活性及Top1抑制活性研究，获得高活性、低毒的先导化合物；深入研究先导化合物的抗肿瘤谱及其与Top1的相互作用，探讨其作用位点、Top1抑制活性及抗肿瘤活性之间的关联性和分子机制；初步评价其体内抗肿瘤活性、急性毒性；系统分析其构效关系，为研发新机制的、新型抗肿瘤药物奠定基础。

中文关键词： 中氮茚并氮杂萘醌类衍生物；DNA 拓扑异构酶1；抑制剂；结构优化；酪氨酰DNA磷酸二酯酶

英文摘要： Research and discovery of antitumor drug with new mechanism of action or new chemical structure is important due to the emergence of drug resistance. DNA topoisomerase I (Top1) is a validated target for cancer treatment. In our previous studies, we have d

英文关键词： aza-naphthindolizinedione analogues；DNA topoisomerase 1；inhibitor；modification；tyrosyl-DNA phosphodiesterase