DNMT1核运输障碍在阿尔茨海默病发病中的作用及其机制研究

项目名称： DNMT1核运输障碍在阿尔茨海默病发病中的作用及其机制研究

项目编号： No.31400929

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 生物科学

项目作者： 余光

作者单位： 华中科技大学

项目金额： 25万元

中文摘要： 对tau激酶GSK-3β和Aβ生成相关基因的甲基化修饰至关重要的核蛋白DNMT1在AD患者脑内大量聚集于胞浆，但分子机制不明。通过序列比对，DNMT1中含有能与亦在AD脑内高表达的核输入负调蛋白14-3-3结合的区域。申请者研究发现：过表达14-3-3β/ζ使内源性DNMT1在胞浆中大量聚集，且与14-3-3共定位。在此基础上，本项目拟进一步1．检测14-3-3干预下与DNMT1的结合以及对核定位信号中丝氨酸的磷酸化修饰，探讨14-3-3负调DNMT1核输入的作用机制；2．定点突变DNMT1核定位信号中丝氨酸和碱性氨基酸，检测各突变体的亚细胞定位以及与核输入蛋白的相互作用，阐明NLS异常磷酸化导致DNMT1核运输障碍的机制；3．研究DNMT1核运输障碍在AD发病中的作用，并探讨外源性抑制DNMT1磷酸化对AD样神经病变和学习记忆障碍的改善作用。本项目将为AD防治提供新的分子靶点和实验模型。

中文关键词： DNMT1；阿尔茨海默病；14-3-3蛋白；核定位信号；钙调蛋白

英文摘要： In AD brains, nuclear protein DNMT1, which plays a crucial role in the methylation of tau-related gene GSK-3β and Aβ-generation-related genes, exhibited quantitative deficits in transport into the nucleus and aberrant cytoplasmic localization, yet the mec

英文关键词： DNMT1；Alzheimer’s disease；14-3-3；Nuclear localization signal；Calmodulin