ctDNA液体活检技术揭示结直肠癌进化模式：海普洛斯联合深圳市人民医院胃肠科团队初步绘制结直肠癌患者关键基因动态突变图谱

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深圳市未来产业促进会会员单位：深圳市海普洛斯生物科技有限公司

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ctDNA液体活检技术揭示结直肠癌进化模式：

海普洛斯联合深圳市人民医院胃肠科团队初步绘制结直肠癌患者关键基因动态突变图谱

引言

很多研究表明，肿瘤异质性是导致晚期肿瘤患者发生耐药和进展的始作俑者。迫于系统性治疗药物的选择压力，肿瘤细胞不断发生基因突变而分化为不同的亚克隆群体。那么，考虑其形态和基因异质性均较高，肠癌的动态血ctDNA会有怎样的基因改变来驱动肿瘤进化，进而暗度陈仓呢？

近期，海普洛斯联合深圳市人民医院胃肠科团队在Oncology Letters发表了先期入组11例患者的分析结果，或许能够拨云见日，供我们一窥肠癌的进化模式。

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Xiao Sun, Tanxiao Huang, Fangsheng Cheng, Kaibin Huang, Ming Liu, Wan He, Mingwei Li, Xiaoni Zhang, Mingyan Xu, Monitoring colorectal cancer following surgery using plasma circulating tumor DNA. Oncology Letters.

研究背景

结直肠癌患者并未能从系统性化疗中获益较多，而术后辅助化疗可延长可手术肠癌患者的总生存率有限。既往研究发现，乳腺癌和肺癌术后血浆ctDNA检测能够在任何提示转移的临床指标出现之前鉴别出术后可能复发转移的患者，从而及早制定相应的干预措施，改善患者生存。

作为前瞻性研究肿瘤进化机制的临床试验，本研究基于多区域、动态采样，使用二代测序方法（NGS）检测肿瘤组织和ctDNA基因谱改变，从而部分揭示了肠癌及其术后复发过程中的肿瘤变化过程。

研究结果 & 讨论

肿瘤组织与血浆ctDNA的克隆

和亚克隆SNV分析

 

首先，研究检测了入组的11例肠癌患者术前血浆、手术病理组织和术后血浆，以寻找各自的基因突变图谱。测序所用的基因Panel是海普洛斯专门针对肠癌基因突变特征设计的HapOnco-CRC-85。11例入组患者的临床特征见表一：

表一

11例患者的肿瘤组织体细胞分析显示，TP53、 APC和KRAS是肠癌基因突变频率排名前三的基因(见图一)。在所有检出的碱基替换中，A>C|T>G颠换发生的频率最高。

图一

结合肿瘤进化视角，从肿瘤患者治疗的全病程管理角度出发：利用二代测序的方法，对未经治疗的（treatment naïve）患者进行常规驱动基因的检测是基本策略。不幸罹患肿瘤当然需要治疗，当然希望治愈。但是从进化的角度来看，各种治疗手段本身也充当了肿瘤组织中不同遗传背景克隆系的筛选动力，于是基于肿瘤异质性的耐药现象也产生了。

那么怎么办?

随着治疗的展开与深入，尤其对于晚期且经过多线治疗后出现进展的患者来讲，采用NGS的方法来明确其肿瘤遗传背景是可选策略，可以为后续治疗方案的选择提供参考。

 

在肿瘤患者的初始手术肿瘤组织中，准确刻画出它的克隆及亚克隆显得尤为重要。

本研究就一定程度描绘了这种多克隆的特征，如图二所示：

图二

动态血浆ctDNA监测提前提示肿瘤复发征象

 

编号H1003例患者在术后10天即检测到ctDNA阳性(TP53 p.E286G)（图三、图四），其基因图谱可反映肿瘤对辅助化疗的耐药性；且动态监测结果显示，即便在辅助治疗周期内，其血浆SNV负荷仍不断升高，并在术后80天，ctDNA检测到新驱动突变(PIK3CA p.E542K)。与此相反，在术后20天和70天时，其CEA仍在正常的检测范围内。由此可见，动态血浆ctDNA监测能够及早检测肿瘤复发征象。

 

另外，研究者将H1003血浆ctDNA的亚克隆SNV检测阳性的患者与其原发灶的基因测序结果进行聚类；其中与克隆SNV的VAF相近的亚克隆SNV纳入同一种系进化分支。结果显示，存在某一亚克隆为分支优势而驱动肿瘤复发的可能。

图三

图四

论文原文：

https://spandidos-publications.com/10.3892/ol.2018.7837

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