三阴性乳腺癌的免疫治疗

2019 年 6 月 6 日 肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）即ER、PR、 HER2表达都是阴性的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌的15-20%，与激素受体阳性和HER2阳性型乳腺癌相比，TNBC与早期发病、侵袭性强和不良预后有关，目前全身治疗标准仍以化疗为主。近年来针对TNBC治疗靶点的研究热点很多，包括聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检测点、抗雄激素和表观遗传靶点等，当下最热门的是免疫治疗。

程晶

主任医师、教授、博导

华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会常委
中国医师协会精准医疗乳腺癌专委会委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
湖北省乳腺甲状腺学会副会长
亚太医学生物免疫学会常务理事
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员

近几年针对乳腺癌开展了很多免疫治疗相关的研究，其中针对TNBC的免疫治疗研究最多，免疫检查点阻断（ICB）是最为常见的乳腺癌免疫疗法研究形式。免疫检查点是人体免疫系统中的一种保护性分子，它能防止T细胞过度活化造成的正常组织损伤，避免自身免疫反应。肿瘤细胞可以过度表达免疫检查点分子和相关配体，以抵抗人体免疫反应，逃避免疫监视和免疫杀灭，从而促进其生长。而，ICB可以重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫反应，解除肿瘤免疫抑制。在癌症治疗的研究和应用中，最广泛使用的免疫检测点抑制剂包括PD-1及其配体PD-L1的抑制剂以及CTLA-4抑制剂。

在正常组织中，PD-1/PD-L1相互作用通过限制由T细胞和免疫系统其他成分调节的炎症反应来防止过度的组织损伤，当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。当细胞毒T细胞上的PD-1/PD-L1与抗体结合时，免疫细胞能识别肿瘤细胞，从而对其进行杀伤。PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体治疗都会诱导CD8+T细胞的扩增，PD-1/PD-L1抗体疗法主要会触发线粒体氧化磷酸化途径，而CTLA4抗体疗法却能触发胞内大多数信号途径，还包括细胞周期调控途径，两种免疫疗法的作用机制并不重叠。

PD-L1抗体Atezolizumab和PD-1抗体Pembrolizumab单药治疗TNBC患者的研究有 PCD4989g 和 Keynote086研究，研究结果显示：Atezolizumab单药一线治疗中位OS达到17.6个月，PD-L1阳性人群治疗后OS获益更明显，较PD-L1阴性人群多4.1个月，ORR达到26%；Pembrolizumab单药一线治疗PD-L1阳性人群OS为19.2个月，ORR为23%。

PD-1/PD-L1抗体联合化疗的方案治疗TNBC患者的研究也有一些新进展。IMpassion130研究是Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对照白蛋白紫杉醇一线治疗mTNBC的研究，研究设计如下：

2018年IMpassion130研究的数据报道后，NCCN将Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗TNBC的方案写入了2019年第一版NCCN指南，FDA也批准将Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的治疗。2019ASCO会议报道Impassion130研究第二次数据分析结果，与第一次分析的结果一致。PD-L1阳性患者OS达到25个月，安全性数据与之前保持一致。因此，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗晚期TNBC患者有生存获益。

I-SPY 2研究中Pembrolizumab联合紫杉醇对照紫杉醇单药新辅助治疗各型HER2标签的乳腺癌患者，其中对TNBC患者的治疗显示在pCR方面联合治疗组优于化疗单药组。

ICB除了联合其他化疗药物治疗外，还在进行联合靶向疗法、疫苗及局部消融治疗等多种方案的治疗相关研究。但到目前为止，尚未确立可用于免疫检查点阻断疗效评判的稳健预测生物标记物。

CTLA-4是一种白细胞分化抗原和一种跨膜受体，由活化的CD4+调节性T细胞和表达Foxp3和CD25的CD8+T细胞表达。CTLA-4和B7分子的结合抑制T细胞的活性，并通过与树突状细胞（DCs）上的CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合而参与免疫反应的负调节。CTLA-4抗体通过阻断TME和Akt磷酸化途径中的Foxp3+Treg细胞来诱导抗肿瘤免疫，增强肿瘤细胞的排斥反应。Ipilimumab和Tremelimumab均是CTLA-4抗体，亦有针对TNBC治疗的研究正在开展中。例如：