美例秀秀｜HER2阳性型转移性乳腺癌治疗病例分享
第11例
目前经过综合治疗后，早期乳腺癌5年生存率有较大的提高，但仍有30%~40%会复发转移，晚期乳腺癌患者的总体中位生存期为2～3年，不同分子亚型的情况有所不同。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间。本文通过回顾一个HER2阳性型转移性乳腺癌病例的治疗经过，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。
福建省人大常委
民进福建省委副主委
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
中华医学会乳腺学组委员
中华预防医学会乳腺学组委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会内科治疗专业委员会副主任委员
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
福建省肿瘤医院 乳腺内科
病史简介
患者女，66岁（2018年）。2006.3因“发现左乳肿物2周”就诊当地医院，查体：左乳肿物，大小3X2cm，质硬，固定，双腋窝未触及肿大淋巴结，彩超：左乳肿物。2006.3.3在当地医院行"左乳肿物切除术"。术后病理(2006-02428)：(左)乳腺浸润性导管癌，肿瘤大小为2.5×2×1cm，组织II级(中度分化)。全身检查未发现远处转移。诊断：左乳浸润性癌cT2N0M0，IIA期。
▎诊疗经过1：
2006.3.14在该院全麻下行"左乳癌改良根治术"。术后病理(2006-02861)：(左)乳腺改良根治标本原手术部位未见癌残留，可见瘢痕及缝线肉芽肿形成。乳头未见癌累及。淋巴结：腋窝0/3，胸小肌外0/7，胸小肌后0/4转移。IHC：ER(-)，PR(-)，CerbB-2(+++)，P53(+)，nm23(++)，Ki-67(++)。术后2006.3.24-2006.5.29予“吡柔比星+替加氟+硝卡芥”方案化疗4周期，2006.6.18-2006.7.8予“吡柔比星+替加氟+CTX”方案化疗2个周期。
▎病历分析1：
该患者首诊时为54岁，初诊肿物大小为2.5×2×1cm，双腋窝未触及肿大淋巴结，全身检查未发现远处转移，肿物切除术后病理提示(左)乳腺浸润性导管癌，组织II级(中度分化)，分期cT2N0M0，IIA期。根据NCCN、ESMO、CSCO等指南，此分期均建议行根治性手术治疗，若满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：1.肿块较大（>5cm）、2.腋窝淋巴结转移、3. HER2阳性、4.三阴性、5.有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。而大部分中国专家认同，以仅有HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm，或可以加入临床研究[1]。因此病历术前免疫组化未清楚，因此未考虑术前新辅助治疗，直接进行改良根治术治疗。术后病理提示：淋巴结未见癌转移，IHC：ER(-)，PR(-)，CerbB-2(+++)，Ki-67(++)。术后分期：左乳浸润性癌pT2N0M0，IIA期。分子分型为HER2阳性型。术后复发危险因素包括：肿物大小为2.5×2×1cm、组织II级(中度分化)、ER(-)、PR(-)、CerbB-2(+++)、Ki-67(++)，属于中危组。包括 N9831/B31， HERA等试验结果确立了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的地位，并比较了联合不同化疗方案的疗效和预后，最终得到结论：化疗序贯曲妥珠单抗辅助治疗为HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗10年OS 80%；10年DFS 70%[2,3]。本病历中，因患方原因未进行抗HER2靶向治疗。按危险风险分组，指南上建议予以蒽环类药物治疗。NSABP B-15则研究证实了AC方案等效于CMF方案[4]，特别是在HER2阳性的早期乳腺癌患者中，AC的优势更明显。本病历中，按标准使用了蒽环类药物6个疗程。
▎诊疗经过2：
2009.10患者因"发现右腋窝肿物1月"再诊该院，经查诊断为"左乳癌左锁骨上、右腋窝淋巴结及胸骨转移"。于2009.10.14-2009.11.4予"紫杉醇脂质体+奥沙利铂"方案化疗2周期。2009.11.25PET-CT：考虑左锁骨上、右腋窝淋巴结、胸骨转移。（右腋下见一肿大淋巴结，大小为1.2cm×1.0cm，相应部位放射性摄取增高，T/B为2.1。左锁骨上见肿大淋巴结，直径约0.8cm,相应部位放射性摄取稍增高，T/B为1.8。胸骨上段可见骨质破坏，相应部位可见放射性异常增高，T/B为6.1）。
右腋窝淋巴结穿刺组织学病理：(右腋窝淋巴结)纤维结缔组织中见癌浸润，结合病史及免疫组化，符合乳腺来源。IHC: ER-,PR-, HER2 +++,KI67 45 %+。诊断：左乳腺浸润性导管癌T2N0M0IIA期术后化疗后多发淋巴结及胸骨转移。
▎病历分析2：
患者2006.7.8结束治疗，2009.10发现复发转移，DFS约3.1年。对于既往蒽环类术前/辅助治疗失败的复发转移性乳腺癌患者，通常优选紫杉类药物为基础的方案，一线治疗可选择单药或者联合方案[1]。有研究显示，奥沙利铂+紫杉醇+吉西他滨方案的有效率为28.85%[5]。而研究也证实了，紫杉醇脂质体联合阿霉素或顺铂治疗晚期乳腺癌果良好,与紫烷素疗效相当,但过敏反应发生率明显低于紫烷素[6]。使用紫杉醇脂质体+奥沙利铂方案治疗后，复查PET/CT考虑评价SD。
▎诊疗经过3：
2009.11.27～12.31予以“TXH”方案化疗2周期（紫杉醇80mg/平方米，D1.8.15，Q3W+卡培他滨850mg /平方米，D1-14，Q3w+赫赛汀8mg/公斤，维持剂量6mg/公斤，Q3W）。2010.01.15查PET-CT示：与2009/11/25旧片F3881对比，1、右腋窝淋巴结明显缩小，低代谢；左锁骨上淋巴结大小与前大致相仿，低代谢。2、胸骨上段及右第3肋腋段骨质密度改变与前大致相仿，低代谢。3、余胸腹部FDG断层显像未见明显高代谢病灶。2010.1.18～2010.4.30继续予以“TXH”方案化疗4周期。2010.5.6查PET-CT：与2010/03/15旧片F4413对比1、右腋窝及左锁骨上低代谢小淋巴结与前相仿。2、胸骨、右第3肋腋段及左髂骨病灶与前相仿，低代谢。
▎病例分析3：
对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的 HER2 阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案[1]。H0648g 和 M77001 研究证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS（约7.4个月）和OS（约25.1个月），确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位[7,8]。此病历中，患者共使用6个周期后，治疗后评价PR，治疗获益。
▎诊疗经过4：
2010.5.11始予“赫赛汀”维持治疗，2011.2.22PETCT：与2010-11-15旧片F5804对比：1、左下颈部、主动脉弓旁、左锁骨区及右腋窝低代谢淋巴结与前相仿。2、胸骨、右第3肋腋段及左髂骨病灶范围与前相仿，胸骨病灶代谢轻度增高（T/B值为2.50,2010.11.15无异常高代谢）。后续患者每3个月复查病情稳定（末次复查时间2018.7.31）， 定期复查心脏彩超尚可，EF波动在57-66%）。
▎病历分析4：
患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少 6-8 个周期，化疗停止后，建议继续曲妥珠单抗维持治疗[1]。H0648g、M77001研究均显示，曲妥珠单抗联合化疗后，予曲妥珠单抗治疗至疾病进展，能显著提高患者的PFS与OS，且维持阶段的不良反应发生率低[8]。因此，国内外的指南均提出，如果没有出现疾病进展或不可耐受毒性，曲妥珠单抗可持续使用至疾病进展。此病例中，赫赛汀靶向维持治疗后评价SD，获益时间长达8年余，不良反应可耐受，后续是否继续赫赛汀靶向维持治疗或更换维持治疗方式期待进一步的临床研究数据。
点评专家
复旦大学附属肿瘤医院
中国临床肿瘤学会（CSCO） 青年专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）青年委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC ）常委兼秘书长
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
该患者初始诊断为HER2阳性型乳腺癌患者(左乳癌术后PT2N0M0,IIa期)，辅助予以含蒽环类方案化疗6周期，无病生存期为3年余后出现骨淋巴结转移，转移后一线接受脂质体紫杉醇联合奥沙利铂化疗2程（最佳疗效SD），二线接受THX方案治疗6周期（最佳疗效PR），后曲妥珠单抗单药维持。
对于该患者有以下几点值得思考：
1. 辅助治疗：考虑到该患者为肿块最大径为2.5cm的IIa期HER-2阳性乳腺癌患者，根据N9831/B31、BCIRG 006、HERA等多项研究长期随访结果，辅助治疗蒽环/紫杉类方案中加入曲妥珠单抗靶向治疗较单纯辅助化疗降低患者的约40%的复发风险。AC（多柔比星+环磷酰胺）序贯TH（多西他赛+曲妥珠单抗）、TCbH(紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗)以及TCH(紫杉醇+环磷酰胺+曲妥珠单抗)为目前各大指南推荐的标准治疗方案。应强烈建议患者进行辅助化疗联合曲妥珠单抗一年的标准治疗。但结合该病例患者个人因素，未接受靶向治疗。硝卡芥在早期乳腺癌辅助治疗中的地位还有待验证。此例患者仍建议AC序贯TH或TCH(紫杉醇+环磷酰胺+曲妥珠单抗)的辅助治疗方案。
2. 患者左乳HER2阳性乳腺癌，3年后出现同侧锁骨上、对侧腋窝淋巴结以及胸骨转移。首先应确认对侧淋巴结是否由于原发乳腺癌转移所致。此例患者右腋窝淋巴结穿刺组织学病理提示HER2阳性乳腺癌转移浸润，且同时伴有同侧锁骨上淋巴结以及胸骨转移，因此推测由左侧原发灶转移可能大。其可能的转移机制可能是由于淋巴管逆流所致，转移途径包括：1）当癌瘤广泛浸润乳腺组织，或原发手术时广泛淋巴结清扫及放疗，阻塞了皮肤淋巴管与乳腺内淋巴管间的通路时，从乳房皮肤引来的淋巴液可逆流，癌栓偶可随逆流的淋巴液经真皮淋巴管转移至对侧腋淋巴结或对侧乳房。2）少数病例尚可经胸壁深筋膜播散至对侧腋下淋巴结。3）内乳淋巴管在第一肋间平面与对侧有吻合交通，癌细胞可由此途径转移到对侧乳房或腋窝淋巴结。
3.患者辅助治疗未曾接受曲妥珠单抗治疗，出现复发转移时应参照HER-2阳性转移性乳腺癌一线治疗方案进行选择，根据指南建议曲妥珠单抗的基础上联合化疗药物。对于既往蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌患者，转移后治疗的基石为以紫杉醇为基础的方案，一线治疗可选择单药或者联合方案。奥沙利铂与脂质体紫杉醇联合治疗目前在转移性乳腺癌中尚缺乏循证医学证据支持。此外，在转移后一线治疗疗效评估为SD的情况下，换方案治疗依据不足。可能是因为该患者个人情况，辅助治疗及转移后一线治疗未接受抗HER2治疗，后开始使用曲妥珠单抗，随着曲妥珠单抗纳入医保，此类患者的情况将越来越少。
4. 该患者后续接受了曲妥珠单抗联合单周紫杉醇及卡培他滨治疗。根据患者的转移情况、肿瘤负荷以及病程长短，且既往未经曲妥珠单抗的治疗，可考虑化疗联合曲妥珠单抗治疗。CHAT研究给出了曲妥珠单抗联合多西他赛以及卡培他滨三联方案一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者的证据。入组的转移后一线治疗的HER2阳性的222例患者被随机分入加入卡培他滨的三联治疗组，或不加入卡培他滨的二联治疗组。结果显示，曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨在PFS中出现获益。另一项回顾性研究在40例患者中分析了接受曲妥珠单抗（8mg/kg起始，6mg/kg）+紫杉醇（175mg/m2）+卡培他滨（825mg/m2）治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者疗效与安全性，结果显示其一线的ORR为81.1 %，中位PFS为14个月，中位OS为38.4 个月（PMID: 23463098）。由于该研究样本量较小、且为回顾性研究，证据级别较低。
5. 维持治疗是一种治疗策略，是对晚期乳腺癌患者在联合治疗后没有出现疾病进展的情况下，继续应用相对有效、不良反应相对较轻、患者经济能力可承受的药物，使患者在改善生活质量的前提下，获得长期的病情控制、乃至病情缓解。国内外的指南均提出， HER2 阳 性 晚 期 乳 腺 癌，如 抗HER2 治疗有效，建议持续使用至疾病进展或不可耐受毒性。此病例中，赫赛汀靶向维持治疗后持续PR，获益时间长达8年余，不良反应可耐受。
1. 中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2018.V1
2. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Sledge G, Geyer CE Jr, Martino S,Rastogi P, Gralow J, Swain SM, Winer EP, Colon-Otero G, Davidson NE, Mamounas E, Zujewski JA, Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014 Nov 20;32(33):3744-52. doi: 10.1200/JCO.2014.55.5730. Epub 2014 Oct 20. PubMed PMID: 25332249; PubMed Central PMCID: PMC4226805.
3. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, de Azambuja E, Castro G Jr, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Al-Sakaff N, Lauer S, McFadden E, Leyland-Jones B, Bell R, Dowsett M, Jackisch C; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2. Epub 2017 Feb 17. PubMed PMID: 28215665; PubMed Central PMCID: PMC5465633.
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6. 陈强,张其忠,刘健,李丽庆,赵文华,王雅杰,周清华,李璐.紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的随机对照研究[J].中华肿瘤杂志,2003,25(2):190-192.
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8. Marty M，Cognetti F，Maraninchi D，et al. Randomized phase Ⅱ trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment：the M77001 study group［J］. J Clin Oncol，2005，23（19）：4265-4274.
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