辉瑞宣布关闭阿尔兹海默症和帕金森新药开发

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据《华尔街日报》最新消息，制药巨头辉瑞公司星期六表示将停止阿尔兹海默症和帕金森治疗药物的发现与研究，其认为这种行为徒劳且成本昂贵。为此，大约有300人将被裁员。

根据《2015年世界阿尔茨海默病报告》报道，全球约有4680万AD患者，预计每20年患病人数将翻一倍，到2030年将达到7470万人，2050年更将突破1.3亿人。

但到目前位置，自人类发现阿尔茨海默病以来100多年里，我们并未真正的解决阿尔茨海默病的治疗问题，乃至重大进展。

目前临床使用的药物，主要为缓解认知功能障碍和精神异常，包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、中药干预、他汀类药物、抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑及镇静催眠药等，但大都是治标不治本，虽能起到一定的缓解作用，但最终无法控制疾病的恶化。

2017年10月《自然药物发现》曾发表了一篇截至2016年失败和在研阿尔茨海默症药物研发资金去向的分析文章。文章把AD领域里59个终止项目（37个有足够公开信息用于这个分析）、88个在研项目（61个有足够公开信息）、和5个上市药物的作用机理分成8大类，然后根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。作者发现已经失败的项目主要集中在粉状蛋白通路、Ta蛋白、神经免疫和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在粉状蛋白和Tau。有36%的项目属于机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。

但众所周知，其实到目前为止，我们并未真正完全弄明白阿尔茨海默病的发病机理。目前开发的治疗手段大都基于以上各种假说，因此一定程度上言，失败再所难免。

2017年2月，美国默克宣布停止开发β淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）抑制剂verubecestat治疗轻度到中度阿尔茨海默病的二/三期临床试验，原因是中期分析显示“不可能有积极的临床获益”。不过Verubecestat用于早期阿尔茨海默病的3期临床试验仍将继续，预计在2019年2月公布数据。

2017年9月，美国Axovant公司宣布其开发的intepirdine在治疗轻度到中度阿尔茨海默病的3期临床试验中关于认知能力和日常生活能力的两项主要疗效终点都没有达到。不过，intepirdine仍将继续开展用于路易体认知症的2期临床试验。

总之，虽然阿尔兹海默症药物研发前路波折，但空白就是巨大的蓝海，击中靶标则意味着巨大的回报。

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2016年11月，礼来（Lilly）曾宣布，其备受关注的轻度阿尔兹海默病III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点，宣告失败，为此，医谷曾发表过一篇《阿尔茨海默症：我们在通往新药的正确路上吗？》的文章，今日附录该文章，以供读者参考。

阿尔茨海默症：我们在通往新药的正确路上吗？

文/晓寒轻

预计2050年全球阿尔茨海默症患者将是目前的3倍，随着患者数量剧增，预防或减缓该疾病的药物研发领域也正向前所未有的高度迈进。上个月23日美国制药巨头礼来（Eli Lilly）宣布其处于三期临床试验阶段的阿尔茨海默症药物solanezumab失败。这一让人扼腕叹息的消息在业内引起了很大轰动，阿尔茨海默症这一难啃的硬骨头也再次引起了业内人士的思考。

礼来的Solanezumab是一种单克隆抗体，基于β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默症形成中起着重要作用这一学说，通过分解大脑中的β-淀粉样蛋白斑块以减缓阿尔茨海默症的进展。Solanezumab三期临床试验虽然以失败告终，但是仍有一些作用机理与之相似的药物处于未知的漫漫征程中。Solanezumab是同类药物中第一个走向最后试验阶段的药物，研究人员曾乐观地认为该药物会迈向成功。

  Solanezumab的失败

2012年，早期试验数据显示Solanezumab可以使阿尔茨海默症早期患者病程减缓约34%。去年相关试验显示中期阿尔茨海默症患者越早服用Solanezumab，治疗成功的机会就越大。上个月礼来宣布在后期临床试验EXPEDITION3中，接受Solanezumab治疗的轻度阿尔茨海默症患者与接受placebo治疗的患者相比，在认知下降上并没有出现统计学上的明显放缓。Solanezumab一路磕磕绊绊走来，直到试验数据公布之前，研究人员都乐观地认为此药将会成功，也意味着礼来对此上百亿美元价值的新药已唾手可得。但是备受关注与期待的Solanezumab最终还是未能打破临床试验失败的魔咒。

英国老年痴呆症协会首席执行官Jeremy Hughes说：“继去年夏天传出好消息后，我们对Solanezumab成为全球第一个减缓阿尔茨海默症的药物寄予很高期望，并且患者对此类药物的需求非常之大。得知Solanezumab并没有对患者的病情带来明显的改善这一消息，实在是一件令人极其失望的事情。”美国阿尔茨海默症协会（Alzheimer's Association in the United States）也在一份声明中指出，它们对这一结果非常失望，但是以β-淀粉样蛋白为靶点的仍处于研发中的其它药物透出了希望之光。然而也有很多研究者称Solanezumab的失败引出了一个不能回避的问题：以β-淀粉样蛋白为靶点研发新药真的是一条治疗阿尔茨海默症的可行路径吗？

  β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默症

β-淀粉样蛋白是一种被称为淀粉样前体蛋白的分子所产生的“粘性”蛋白片段。在大脑中，β-淀粉样蛋白可以在神经细胞之间积累，聚集在一起形成所谓的斑块。随着年龄的增加，一些人脑中会形成这种斑块，但是在阿尔茨海默症患者大脑的某些区域，诸如与学习及记忆相关的海马体，此斑块分布异常丰富。正因如此，β-淀粉样蛋白被认为是阿尔茨海默症的一种标志物质。然而它导致阿尔茨海默症的准确方式一直是科学界颇具争议的话题。

事实上，目前为止科学家仍不清楚β-淀粉样蛋白到底是在阿尔茨海默症的形成过程中扮演着重要角色，还是仅是阿尔茨海默症的一种病理状态。也就是说目前尚不清楚β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默症的病因还是阿尔茨海默症的一种病症。

β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默症的病因是被广泛接受的一种理论。例如在2013年发表于Science上的一篇文章中，研究者利用试验小鼠，展示了在形成引起神经细胞死亡的斑块之前，β-淀粉样蛋白是怎样破坏神经细胞之间的联系的。然而，另外一些研究却显示tau蛋白可能是阿尔茨海默症的首要诱因。今年早期同样刊登于Science转化医学（Translational Medicine ）上的一篇关研究发现，大脑颞叶中丰富的tau蛋白与贫乏的记忆有关。

近年来，尽管阿尔茨海默症研究者已开始越来越多地把tau蛋白作为一种新药研发的靶点，但是关注点依旧更多的聚焦于β-淀粉样蛋白学说。但是考虑到很多以β-淀粉样蛋白为靶点的药物在试验中屡屡失败，研究者对这些药物的乐观态度也正逐渐减弱。

  β-淀粉样蛋白学说死亡了吗？

阿尔茨海默症领域是新药研发失败的重灾区。据2014年刊登于阿尔茨海默症研究及疗法杂志（Alzheimer's Research & Therapy）上的一篇文章报导，在2000-2012年间，244个处于临床阶段的阿尔茨海默症药物，仅有一个被美国FDA批准，药物研发失败率高达99.6%。

大多数临床试验是以 β-淀粉样蛋白为靶向进行的，其中146个药物中就有70个以 β-淀粉样蛋白为靶向，而tau蛋白为靶向的药物仅仅有13个。观察整体的统计数据，很难不去质疑以 β-淀粉样蛋白为靶向的药物治疗阿尔茨海默症的可行性，最近solanezumab临床试验失败的消息非但没有打消这种疑问，反而使之加剧了。

英国布里斯托大学（The University of Bristol）教授Peter Roberts向BBC News讲到，他对solanezumab的失败并不感到惊讶，并称：“在我的意识中，这是一个根本性的问题。目前尚没有令人信服的证据可证明淀粉样蛋白沉积与人类认知缺陷之间存在明确的关系。我们真正知道的是淀粉样蛋白沉积可能在阿尔茨海默症形成之前的20年就已经开始。”

一些研究者相信solanezumab的失败进一步证明 β-淀粉样蛋白是治疗阿尔茨海默症的一个错误靶点。德州大学圣安东尼奥分校（The University of Texas）的神经学家George Perry告诉 Nature News ：“淀粉样蛋白假说死亡了，这是一个在25年前提出的合理的非常简单的假说，现在它已不再是一个合理的假说了。一位来自美国范斯坦医学研究所（Feinstein Institute for Medical Research）的阿尔茨海默症的研究者说：”我们是在白费口舌，没有迹象可表明哪怕是在一个很短的时间内，该类药物可使任何一位患者变得更好，这只能表明机制是错误的。“

  或许需要不同于β-淀粉样蛋白的方法

很多科学家依旧乐观地相信 β-淀粉样蛋白是研发阿尔茨海默症药物的正确靶点，但是也有一些认为需要重新评估 β-淀粉样蛋白靶向药物。以solanezumab为例，solanezumab与大脑中的β-淀粉样蛋白斑块结合并使之消除。然而来自英国南安普敦大学（The University of Southampton）的临床神经学教授Roxana O'Carare指出，这种蛋白质可能需要彻底地从大脑中移除。O'Carare教授向BBC News解释道：”大脑内没有其他器官所具有的淋巴管，大脑内的流体和废物顺着非常狭窄的嵌入在血管壁内的通道从大脑中清除。随着年龄增长及阿尔茨海默症风险因子出现，这些通道在组成上发生改变，功能丧失，进而在血管壁上形成淀粉样蛋白。当诸如solanezumab之类的疫苗发挥作用时，这种粘性蛋白斑块得以消除，但是多余的垃圾及流体还是无法沿着已经发生病变的通道排出。“

  或许Solanezumab仍余一线生机

礼来表示将不再寻求solanezumab的上市审批，此药尚需继续开展一些临床试验。其中无症状的阿尔茨海默症患者抗淀粉样蛋白治疗研究（A4研究）就是这样的一个试验。该试验始于2014，III期临床试验是在1150例患者中测试solanezumab的安全性和疗效。尽管礼来的solanezumab在最后一跳中跌了跟头，但是一些研究人员和机构相信这不一定是该药物的尽头。

阿尔茨海默症协会（Alzheimer's Association）在一份声明中提到：”我们真诚的希望测试solanezumab及其他一些抗淀粉样蛋白的因子在试验中有所进展。这些药物作用于淀粉样蛋白的方式不同，一些药物也在早期阶段对阿尔茨海默症显示出一定的效果，这些药物可能仍然是有效的。“

  我们可以也终将会战胜老年痴呆症

研究者们敏锐地指出，其他的一些药物正在试验中，且早期试验已经显示出对阿尔茨海默症的疗效。阿尔茨海默症协会指出，一个正在研究中的治疗策略是缓解大脑炎症或神经性炎症，某些研究人员认为它们可能在阿尔茨海默症中发挥着作用。今年早些时候，阿尔茨海默症协会宣布，四个新的I期和II期临床试验项目将各收到100万美元的资金，以进一步探讨神经炎症和老年痴呆症之间的联系。

阿尔茨海默症协会首席科学官Maria Carrillo博士说：“越来越多的证据表明，炎症在阿尔茨海默症及其他神经退行性疾病大脑发生变化中起着重要作用。通过进一步了解炎症及免疫反应的角色及作用时机，我们将能够进一步加快阿尔茨海默症新型候选药物的研发。”

文 | 医谷

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