最新：吸入氢气能治疗脑中风的临床研究

点击上方“转化医学网”订阅我们！

干货 | 靠谱 | 实用

来源：科学网孙学军博客

作为生物抗氧化剂，氢气分子对许多疾病具有治疗作用。许多动物实验研究发现，吸入浓度为1-4%的氢气对脑缺血。但是氢气临床应用需要有对患者的随机对照试验，2017年7月来自顺天堂大学藤小野Hirohisa Ono 教授在开放杂志The Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases上发表最新临床研究结果，首次证明人类脑缺血患者吸入氢气是安全的，多项临床指标显示氢气对脑缺血具有治疗作用。

Hydrogen Gas Inhalation Treatment in Acute Cerebral Infarction- A Randomized Con.pdf

10年前，55岁的太田成男教授受一家氢水企业赞助，带来课题组完成了吸入氢气治疗动物脑缺血的研究，首次证明了少量氢气的疾病治疗效果，论文在2007年6月发表在《自然医学》，启动了氢气医学研究方向。今天，65岁已经光荣退休的太田成男教授继续战斗在氢医学研究第一线，转聘顺天堂大学，并共同参与完成了这项氢气吸入治疗人类脑缺血的临床对照试验。10年磨一剑，但新的医学临床研究显然不是10年就可以完成的，我们虽然看到氢气作为一种极端安全的治疗气体，在临床应用中具有非常广泛的应用前景，但是临床研究的进展仍然不尽人意。主要受到相关研究人员实力和队伍规模不够强大，国家和政府没有大型投入和重点支持，氢气学术和健康产业领域都还没有真正崛起。但我坚信，氢气作为一种真实有效安全度巨大的新型治疗气体，一定有强大的生命力，任何困难和障碍都无法阻挡氢气医学前进的步伐。

这个研究论文的核心内容包括：

1.脑核磁共振成像结果中显示患者脑组织坏死程度的相对信号强度氢气治疗组明显好于对照组；

2.判断患者病情严重程度的NIHSS临床评分明显好于对照组；

3.物理治疗采用Barthel指标也明显好于对照组。

当然研究规模还不够大，仍然没有达到将氢气作为临床应用治疗脑缺血药物的标准，但氢气对脑缺血治疗安全有效今天就有了实质性人体证据。

一、前言

（前言是研究论文的引子，主要是告诉读者，这个研究多么有必要，研究出来多么有意义。作者通过前言中对研究背景介绍和目的说明，实现让读者有兴趣的目的）

作为一种治疗性抗氧化剂，吸入氢气1-4%能显著改善大鼠脑梗塞损伤，常氧吸入氢气也能促进大鼠心脏骤停后脑功能的恢复。氢气医学效应的研究，有非常多动物实验研究证据，也有20多个临床研究证明氢气对人类临床疾病的具有治疗作用。吸入氢气对人类急性脑缺血患者和心脏骤停心肺复苏脑损伤都被证明是安全的。因此有必要开展随机对照临床研究评估氢气对脑缺血等疾病的治疗价值。

本研究采用随机对照临床研究，对氢气治疗的安全性和对轻度至中度急性脑梗死患者有效性进行了探讨。研究目的是采用更广泛的安全检查和更客观的临床评价指标，判断氢气治疗的安全性和有效性，研究目的还包括加速推进氢气治疗进入临床实际应用。

二、研究方法

1、研究设计和受试者

本研究招募了50名急性脑梗死患者，25名进行氢气治疗，另外25名为对照组。用这些患者的身份证号码用于随机分组。这个研究没有采用完全盲法，主要是因为一台安慰剂吸氢机没有到位。但是数据收集和分析都是采用盲法。护理人员和其他相关人员如参与研究的放射科医生和物理治疗师也都不了解细节。

患者入组标准包括：1）治疗时间为6-24小时；2）神经功能异常评分NIHSS为2-6分；3）MRI显示为小到中片脑损伤。在MRI扩散加权成像的任何一片图像中，脑损伤的最大直径为0.5-3.0厘米。脑缺血按照急性卒中治疗Org10172试验进行分类。急性卒中治疗Org10172试验主要依据卒中患者的临床表现、头颅CT、MRI、彩超、TCD、MRA等各种影像学及实验室检查结果作为依据进行病因学分类。

排除标准：有明显主要动脉闭塞和多个病灶分散在多个脑动脉灌注区被排除在外。其他排除标准如下:严重无法控制的糖尿病，肝肾功能障碍，严重心脏病尤其是心房纤颤，严重肺部疾病、肺炎、哮喘和胸腔积液(图1)。任何证据显示患者脑组织急性出血，病人接受了纤溶酶原激活物治疗或者服用抗凝也被排除在外。按照这样的入组标准，从1176名临床脑梗死患者中筛选出50名受试者。

选择受试者的流程图

为什么要筛选患者，主要是为了让研究对象病情统一，避免患者个体差异掩盖治疗效果。设想如果有的人有心肺脏病，有的人心肺完全正常，同样的脑缺血程度，前者恢复速度可能会比较慢。当然最后在临床应用时则完全是根据是否存在适应症，因为只要证明有效果，即使有其它疾病如糖尿病患者，只要不是禁忌症，完全可以使用。而且如果某种治疗对多种疾病都能产生治疗效果，最终获益更大。

2、治疗方法

所有入组患者都在入院第二天(Day 2)开始接受每天物理治疗和评估。氢气治疗组吸入3%的氢气1小时，每天2次，氢气治疗连续7天，采用非再吸式普通面罩吸入氢气。氢气是用西岛氢气发生器生成(Numazu,Shizuoka,Japan)（注意这不同于过去日本学者采用配制高压气瓶供气方法）。氢气浓度使用气相色谱分析方法。为确定足够的吸入，吸氢气近结束前采集静脉血液，通过气相色谱分析方法检测血液中氢气浓度。氢气吸入组没有给患者使用依达拉奉，因为医生认为氢气具有神经保护作用和抗氧化剂，和依达拉奉作用类似。但是从第二天开始使用奥泽格瑞ozagrel作为B级药物，ozagrel是一种选择性的血栓素A2合成酶抑制剂。

对照组没有吸入氢气，但是没有限制任何药物治疗，包括B级药物。而且每12小时静脉注射依达拉奉30 毫克，连续14天。依达拉奉是一种自由基清除剂，具有神经保护作用。Ozagrel每12小时静脉注射80毫克，连续14天。argatroban阿加曲班首日注射60毫克，然后每1小时注射10毫克连续4天。阿加曲班是一种抗凝剂。所有对照组患者都使用了依达拉奉、19人使用了Ozagrel，6人使用了argatroban。

3、评估指标

评估为研究目的服务，一是研究使用氢气的安全性，主要是对血压脉搏体温等最常规的生理指标进行日常监测。二是研究氢气治疗的效果，就是通过MRI、神经功能评分等进行分析。原文是分成评估、血液检查和磁共振成像，这都是类似的目的，主要是考虑撰写的方便进行分类。

常规指标包括血压、脉搏、体温、每日饮食量、每天检测3次或以上血氧饱和度。NIHSS评分每天盲法评分，连续2周。物理治疗科每天进行Barthel指数、Brunnstrom分级、Rankin 评分和功能非依赖测定等。血液生化分析分别在住院第1、7和14天采静脉血液，进行血液生化分析，内容包括肝脏、肾脏、胰腺、心肌酶和电解质水平，盲法血液细胞计数。入院时进行心电图记录，住院期间根据需要进行记录。

磁共振成像检查。分别在住院当天和住院第3、5、7、10好14天进行大脑MRI扫描。脑梗塞部位用扩散加权成像高密度区标记，异常病变用体积和信号强度进行评估。梗塞体积用在核心梗塞灶周围利用软件结合图像分析软件(DICOM)用ROI进行人工圈记。然后进行自动计算。严重程度根据比较核心梗塞区(B)和对照侧对应部位正常脑组织（C）信号强度作为参照计算，也采用DICOM软件进行自动计算。病理信号密度用B/C比例来表示。

扩散加权成像数据用相对磁共振信号强度进行比较，相对磁共振信号强度用A × B/C来表示，其中A代表梗塞体积，B/C为信号强度比。对所有图像进行同样计算，如果有多个梗塞部位，对每个梗塞分别进行计算，数据获取具有可重复性和可靠性。

4、临床信息注册和知情同意

这是临床研究的规定动作，按照规定必须在开展研究前进行，否则许多临床杂志都不接受。

5、统计学分析

统计学是根据数据类型采用相应分析方法，统计学在学术研究中有非常重要地位，一般在叙述研究方法时是必备条目，常排在方法的最后。

三、研究结果

学术论文中，研究结果是最重要的部分，是决定研究新发现到底是什么，也是决定论文水平的关键。比如现在这个研究结果，是证明氢气对脑缺血治疗的安全性，对脑缺血治疗的有效证据。所以必须对这部分认真阅读和仔细体会。

1、患者基本情况

患者是2014年10月1日到2016年1月28日期间住院患者。氢气治疗组平均年龄76岁，对照组73.3岁，其中12名氢气治疗组，9名对照组患者年龄超过80岁；年龄没有统计学差异（当然不是没有差异，氢气治疗组年龄偏大，显然是不利因素）。两组之间的其他指标都差不多。

点评：随机实验组和对照组本身是公平分组，但仍然有出现差异的可能，尤其是样本数量比较小的时候。这个实验，对照组平均年龄73.3岁，而氢气治疗组76岁，两组相差不少。对脑缺血这种疾病来说，相差3岁可能会对预后产生比较大的影响。当然从更多指标上分析，两组没有统计学差异。就这个研究来说，你只需要知道，根据这一组资料说明分组比较公平就可以了。

2、实验室检查

生命指标每天检测，连续14天，两组之间除氧饱和度(P = .03) (Fig 2)在氢气治疗组比对照组高以外，其他指标都没有发现明显差异。住院第1、7和14天血液生化检测也没有发现差异。这些结果提示，氢气治疗对急性脑梗塞患者是安全的。

除最后一个图显示的血氧饱和度外都没有变化

点评：氢气的生物安全性早就非常明确，但是具体作为疾病治疗工具或药物，特定患者安全性仍然需要验证。这里评价安全是从最基本的生理数据来看，对这个研究来说，虽然短时间小剂量使用氢气，特殊风险是这种患者本身，平均年龄70岁以上的脑梗死患者，这种健康水平比较差的老年患者，试验使用一种新的治疗方法，应该对确定安全性有更高要求。

吸入氢气治疗后气相色谱分析方法检测血液中氢气浓度为24.5mM，这符合吸入3%氢气的理论推测，纯氢气（100%）常压下在水中饱和溶解浓度为800mM，3%则是24mM，吸入1小时血液中也已经达到饱和状态。注意：氢气在血液中的溶解度理论上比水中高许多，因为血液中不仅有水，也有许多非极性分子如脂肪、蛋白和其他生物分子，这些分子和氢气更容易结合，能增加血液对氢气的溶解度。所以原作者这里的理论计算方法是不够准确的。

3、核磁共振成像结果

所有患者脑梗死区域没有发现脑出血的磁共振信号，用相对信号强度表示梗塞区域的严重性，入院第1天个体相差比较大，两组没有统计学差异，其中氢气治疗组从28到855，平均为241；对照组则从18到1896，平均272 (Fig 4,A)。治疗第7和14天，情况发生了变化，氢气治疗组明显好于对照组（P=.025和.028）。对数据进行对数转换后发现两组差别更明显(P=.002)(Fig 4,B)。相对信号强度在治疗第10天降低为152%，第10天降低到121%，对照组一直保持在219%以上的很高水平。结果显示，氢气治疗对脑梗塞患者的脑组织损伤恢复有帮助。

这是最重要的研究结果！两条线的差异度代表氢气的效果

点评：核磁共振是本研究论文的核心结果，证明氢气吸入对脑梗死患者脑损伤具有治疗作用，也是最客观最硬的结果，依靠核磁共振能看出氢气治疗能减少脑损伤组织的严重程度和损伤范围。注意本研究中氢气治疗是在一般临床最佳治疗窗口（6小时）以后，理论上认为脑损伤已经不可能逆转，仍然获得了治疗作用，这难得可贵。当然现在脑缺血领域越来越多的学者认为，脑梗死并不是像过去认为的那样，失去最佳治疗时间就没有逆转可能，而是仍然有治疗价值。这个研究也和这种新的观点不谋而合。

4、神经功能恢复

NIHSS神经功能检查评分结果显示，两组随着时间都有一定恢复，氢气治疗组恢复更明显(Fig5)。住院第3到5天，对照组NIHSS评分有少量增加，这提示此时神经功能变差，而同期氢气治疗组评分没有发现明显增加。第5天后，两组NIHSS评分都朝改善方向发展，两组之间也出现显著差异。氢气治疗组每天都有显著改善，第5、14、3、7、9、11天P <.01。

蓝色是氢气治疗组，数值越小病情越轻

5、物理治疗改善情况

物理治疗科每天进行Barthel指数、Brunnstrom分级、Rankin 评分和功能非依赖测定等。

Barthel指数（theBarthel index of ADL）是在1965年由美国人Dorother Barthel及Floorence Mahney设计并制订的，是美国康复治疗机构常用的一种ADL评定方法。Barthel指数评定很简单，可信度、灵敏度较高，是应用较广、研究最多的一种ADL评定方法。

Brunnstrom偏瘫运动功能评定是确定康复治疗目标、制定康复治疗计划、评估康复疗效不可缺少的理论依据，Brunnstrom按脑损伤偏瘫患者上述的疾病发生、发展规律为基础，把患侧上肢、手、下肢功能各分为1～6期，各期都有明确的判断标准表。

Rankin 评分能评定脑卒中患者的完全独立生活能力。评定独立生活能力，并且把行走能力作为一个明确的评分标准。共 7 个等级，0 分代表无症状，分数越高，患者的预后越差，6 分代表死亡。

治疗2周内每天都进行物理治疗数据评估(Fig 6)，因为有9名患者，其中3名氢气治疗组，6名对照组，没有每天进行物理治疗，所以9人的数据没有列入。

物理治疗期间两组患者均没有发现并发症，各种评价指标都有改善，其中氢气治疗组mRS、BRS和FIM的改善更明显。BI指标两组也存在统计学差异 (P <.05)。

论文的研究结论是，根据这一小规模临床研究，氢气治疗对脑缺血患者是安全的，一些研究指标也显示氢气治疗能促进患者脑损伤的恢复，氢气对脑缺血有一定治疗价值。我认为，这一研究结果表明，氢气吸入治疗对急性脑缺血患者脑组织恢复、神经功能改善和生活质量都有显著的效果。氢气治疗脑缺血值得开展更大规模临床研究，也许氢气治疗将会成为未来脑缺血患者的一种常规治疗方法。

讨论

论文讨论是作者根据研究结果进行的理论分析，代表了作者的观点和想法，往往能体现作者的理论高度和水平，也是值得阅读的部分。前段时间已经分别就论文背景、研究方法和研究结果分别进行了介绍，为了让大家对文章有一个整体了解和把握，今天给大家对论文讨论部分进行解读。

开门见山先点题，研究氢气的意义，就是有可能有应用价值：大量研究说明，氢气对多种疾病的预防和治疗具有潜在价值。使用氢气的方法很多，如呼吸氢气、饮用氢水、注射氢水、氢水洗澡、滴眼液等。吸入氢气可以快速摄取氢气，更适合于急症患者。注射和饮用氢水也可以，但是急救患者对液体的使用量要求比较高，口服也往往被限制。因此吸入氢气从安全性和可行性角度考虑是上选。

研究患者大多数超过75岁，包括90岁以上。氢气吸入治疗没有发现任何明显的副作用和并发症，而且可以提高血氧饱和度。这些结果提示，氢气吸入非常安全，可用于包括老年人在内的多数人群。本研究采用随机分组，分组随机性比较理想，两组患者的基础情况没有明显不同。所以在分析最终研究结果时没有考虑需要调整的因素。

脑梗死组织中会发生多种病理生理过程，例如能量耗竭、细胞膜完整性破坏、炎症反应、兴奋毒性、氧化应激、细胞坏死凋亡和血脑屏障破坏造成的组织水肿，最终脑组织会出现不可逆损坏。除了作为抗氧化剂外，氢气也能调节许多信号分子和许多炎症等相关基因表达。小剂量氢气如何调节多种信号分子的机制目前并不清楚，最近研究提示，氧化应激可以通过自由基链式反应使磷脂产生生物活性分子，可能是影响信号分子和基因表达的重要原因。

氢气和衣达拉奉都具有中和羟基自由基的作用，有研究报道氢气对动物脑缺血的治疗效果比衣达拉奉更理想。本研究所有对照组患者都接受了衣达拉奉，同时对照组24%的患者接受argatroban治疗，76%的对照组患者和100%的氢气治疗组患者还接受了ozagrel治疗。argatroban和ozagrel的作用类似，因此判断氢气的作用不会受到受用这些药物的影响。这一研究结果说明，吸入氢气对人类脑缺血患者比使用衣达拉奉效果更理想。

核磁共振成像结果表明，氢气治疗组比对照组脑梗死区域组织病理损伤更轻，恢复速度更迅速。治疗14天，相对损伤指数恢复到接近正常水平，治疗第10天仍然有轻微损伤，损伤往往是血脑屏障破坏后炎症性血管源性脑水肿。对照组无论是损伤高峰还是恢复过程组织损伤程度都显著超过氢气治疗组。结果提示，脑缺血后第5天氢气治疗组就开始恢复。核磁共振结果说明氢气不仅对脑缺血组织半暗带有作用，对缺血核心组织也有作用。说明如果能更早开始使用氢气治疗效果会更理想（本研究是6小时后开始治疗）。

作为氢气治疗效果的评价指标，NIH中风评分也比对照组出现更明显好转。尤其是在治疗后3天，氢气治疗组已经显著好于对照组。患者日常生活活动能力是利用物理治疗数据进行评估，结果发现氢气治疗组多种指标好于对照组。

结论：氢气吸入对急性脑缺血患者是安全有效的治疗方法。氢气吸入可作为急性脑缺血的潜在可行的新型治疗方法。

End