【CSCO 2017】莫树锦教授热评肺癌TKI治疗的“三生三世”

2017 年 9 月 27 日 肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2017年ESMO报道的FLAURA研究宣告了三代TKI奥希替尼对传统一代TKI的胜利。结果显示，奥希替尼在控制脑转移、延长生存获益、降低药物毒性等方面体现了诸多优势。此外，ESMO会议上，香港中文大学威尔斯亲王医院的莫树锦教授针对FLAURA研究的点评更是精彩至极。那么，should the winner take it all？在今年CSCO会议上，有幸邀请到莫树锦教授、中国人民解放军总医院刘哲峰教授、中山大学肿瘤医院蔡修宇教授共赴CSCO圆桌会议，针对FLAURA研究及与TKI治疗的热点问题展开深入的探讨。

从IPASS到FLAURA

蔡修宇教授：大家好！这里是《肿瘤资讯》在2017年厦门CSCO会议现场的特别报道。我是来自中山大学肿瘤医院的蔡修宇医生。今天非常荣幸请到两位重量级教授共同参与我们的“肺癌圆桌会议”，一位是大家非常熟悉的、来自香港中文大学威尔斯亲王医院的莫树锦教授；另外一位是来自中国人民解放军总医院的刘哲峰教授。

2017年ESMO报道的FLAURA研究，共涉及30多个国家，纳入556例未经治疗的、局部晚期转移性、EGFR突变的NSCLC患者。研究比较了80mg奥希替尼与传统一代TKI（包括厄洛替尼、吉非替尼）的疗效，主要观察终点是PFS，次要观察终点包括OS、DRR、安全性、生活质量。初步结果显示，一代传统TKI组的PFS为10.2个月、对比奥希替尼组的PFS 18.9个月；目前OS只有25%的成熟。那么，第一个问题是请教莫树锦教授，您在10年前的ESMO上报道了中青年医生极为仰慕的IPASS研究结果，您对FLAURA和IPASS这两个研究有何感触？

莫树锦教授：IPASS研究在2009年的时候发表的，首先，当时还没有常规检查EGFR突变，只是根据患者的流行病学特征，比如分型为腺癌、不抽烟、东方人等为主；第二，IPASS研究是回顾性研究，后续分析才涉及EGFR突变状态。结果显示，在EGFR突变患者中EGFR TKI药物疗效优于化疗。IPASS研究的是肿瘤进入精准治疗的第一步，因此备受关注。但是FLAURA研究与IPASS不同。FLAURA研究是对比哪种TKI疗效更佳，且主要研究终点是PFS。结果显著表明，奥希替尼组的PFS优于传统一代TKI组。未来何种病人才需要接受奥希替尼或者第一代、第二代TKI作为一线治疗呢？这些问题都需要我们思考和研究。

赢者通吃！？真的吗？

蔡修宇教授：今年ESMO上，您的点评发言令人耳目一新。从目前的临床研究来看，您认为“should the winner take it all”（赢者通吃）吗？

莫树锦教授：FLAURA研究其实可以take it all，其中有以下几个很重要的问题：

首先，脑转移的肺癌患者是否能够从该药物治疗中获益。奥希替尼对脑转移患者的有效率较高。针对不愿意接受放疗的患者，奥希替尼是最佳选择。但对于没有脑转移的患者，在一代TKI耐药之后出现继发性T790M时再用奥希替尼，这样用药顺序是否合理？因为目前OS数据尚未成熟，我认为后续还需根据OS获益来判断何种用药顺序更佳。

蔡修宇教授：针对您刚刚提到的问题，您认为目前是否有方法可以预测哪一类病人会出现T790M突变？比如L858R突变的患者，出现T790M突变的几率稍高。未来是否可以基于这种方法、选择能够一线从奥希替尼获益的人群？

莫树锦教授：先请问刘教授的看法。

刘哲峰教授：我认为，目前尚有难度去预测出现T790M突变几率更高的人群；而且，临床工作中也较难甄别此类患者。那么，后续需要针对不同亚型的EGFR突变患者进行大样本的亚组分析，从中找到规律。

莫树锦教授：我同意刘教授的看法。一线奥希替尼治疗后，病人出现继发性T790M的几率很小。根据AURA研究的一线治疗结果来看，入组的60例病人中、有19例接受了基因测序，但是未检出T790M突变。所以我相信，一线奥希替尼治疗可以预防T790M继发耐药。但是如果没有T790M耐药突变之后还会发生其他什么耐药机制，目前尚未清楚。

从AURA扩展队列研究到FLAURA研究

蔡修宇教授：正好莫树锦教授提到AURA扩展队列研究。那么请问刘教授，奥希替尼在AURA扩展队列研究和FLAURA研究有哪些可以比较和借鉴之处？

刘哲峰教授：很显然，这是目前仅有的两项针对三代EGFR TKI用于EGFR突变患者的一线治疗研究。一个是AURA扩展队列研究，入组60例病人；另一个就是是今年的重磅炸弹，FLAURA研究。这两个研究的结果比较相似，但二者的设计极为不同。首先，AURA研究是I期临床试验，FLAURA研究是III期临床试验。其次，二者的主要研究终点也有明显的区别。AURA的扩展队列研究是单臂研究，研究重点是奥希替尼的安全性、耐受性和药物不良反应、抗肿瘤活性等。而FLAURA研究是随机、对照研究，主要对比奥希替尼与一代TKI的疗效，其主要研究终点（PFS）是最令人信服的。

但是很显然，AURA扩展队列是整个FLAURA研究的基础。我认为，随着明年会有包括更多中国患者的数据公布出来，FLAURA研究的结果会更加完美。

既然两个研究都体现了奥希替尼可以带来较长的PFS获益；那么，借此机会，我想请教莫树锦教授，您能否从药物作用机制和肿瘤生物学特征这两方面解释一下、为什么这两个研究能够得到较长的PFS数据？

莫树锦教授：首先，我补充一点，AURA 1研究的一线治疗中，纳入的60例患者中，其中30例是用80mg奥希替尼，另外30例使用160mg奥希替尼。结果显示两组的PFS曲线非常接近。由此我们知道奥希替尼80mg已经足够，160mg不会更多的改善生存获益。

第二代TKI与第一代TKI的不同之处在于，第二代TKI有一个irreversible binding。而三代奥希替尼的特点在于结合位点的不同。肿瘤存在T790M突变时，一代、二代TKI无法结合而产生耐药；但三代TKI的结合位点是C797，即便存在T790M、也不会改变ATP结合能力。于是，三代TKI有能力同时控制敏感位点和 T790M突变。这是奥希替尼的最大优势之一。

奥希替尼的第二个优势在于控制脑转移的有效性。TKI治疗后PD的患者中，约20%为脑转移。奥希替尼有很强的血脑屏障穿透能力，可以降低脑转移风险。

第三个奥希替尼的毒性较低。厄洛替尼的不良反应以皮疹和药物代谢问题为主；另外，约4%的患者使用吉非替尼后会出现肝脏毒性。奥希替尼这两方面的毒性均较小。

刘哲峰教授：刚刚结束的ESMO公布的FLAURA研究结果备受瞩目，但是它只是公布了初期结果。虽然研究纳入了中国多家研究中心的患者，但是此次公布的数据只含有极少数的中国患者，预计在明年的年底会公布结合了大部分中国患者的研究数据。那么，请问蔡教授，您对明年包含大部分中国患者的数据有什么期待吗？

蔡修宇教授：我觉得与IPAAS研究一样，FLAURA研究的亚洲人的数据结果可能更好，可能与亚裔的EGFR突变位点密切相关。

莫树锦教授：我并不这么认为。虽然AURA 3研究中、中国的数据较好；但其中，中国人与西方人的有效率、PFS大致相当。FLAURA研究的奇怪之处在于，入组的非亚裔西方人的PFS不佳，这与既往研究较为不同。

蔡修宇就是：在今年CSCO报告的ARCHER 1050 研究中，年轻亚裔患者的PFS达到18.4个月。根据这个研究的结果来看，我的理解是，18.4个月并不比18.7个月的PFS短多少；那么对于年轻亚裔、且无CNS转移的病人，是否二者疗效相当？

莫树锦教授：我从来不会用单个数字来决定患者的治疗方案；这不是比较多一个月或者少一个月的问题。针对中国关于Dacomitinib的研究，其亚组分析结果仅为提议，但并非必然更佳。对于二代TKI而言，最重要的问题是患者能够接受何种程度的药物毒性。我相信，中国人群中剂量稍高、药物耐受性较高；但Dacomitinib的研究中，66%的入组患者接受了剂量下调。所以，药物耐受性极为重要。

蔡修宇教授：请问莫树锦教授，您为何将脑转移的肺癌患者排除在ARCHER 1050研究之外？

莫树锦教授：很明显。第一，ARCHER 1050研究设计之初，我们对脑转移患者应用药物的剂量了解甚少。第二，药物的前期临床试验已经证实，其毒性比较高，那么大部分入组患者将接受剂量下调。剂量下调之后，药物相关的副作用分量也随之减小。所以，我们决定排除脑转移的患者。研究设计时需要考虑希望得到的结果。如果尚不知晓该药物是否对脑转移有疗效，即便从商业角度也不应纳入此类患者。

蔡修宇教授：所以您在临床工作当中，是否会将病人分成幸运和不幸的病人？比如，不幸的患者，一代、甚至三代TKI治疗后便很快产生耐药；而幸运的患者可能一代、三代、甚至化疗都疗效显著。

莫树锦教授：这是很好的问题。我们之前是说精准治疗，但是你说“精准-精准治疗”，即根据EGFR耐药之后、再将其分为不同亚组、继而选择相应的靶向治疗。这是将来的发展方向。但是我另外想法是，肿瘤监测为主，即治疗之初无法鉴别患者疗效好坏、故需要不断动态监测基因变化。比如研究用药两个月之后出现肿瘤缩小，但是残余肿瘤中仍有EGFR突变，那么，是否需要使用二代、三代药物？这将是年轻医生的责任了。

当靶向治疗遇到免疫疗法

蔡修宇教授：再请教莫树锦教授一个问题。由OAK研究的亚组分析可以看到，EGFR突变的肺癌患者，其免疫治疗的效果较差。但是真实世界中，有部分EGFR突变的患者，其PD-L1表达水平较高；那么，您是否会建议这类患者接受免疫治疗？

莫树锦教授：我们有一个近期的研究，纳入400多例患者，包含EGFR突变和野生型患者。EGFR突变的患者，其PD-L1表达大于50%的患者约占15%；其他患者约占25%-30%。所以，确实EGFR突变的患者，其存在高表达的PD-L1。但是，若患者共存有EGFR突变和PD-L1高表达，我仍建议使用TKI。原因很简单。首先，根据Keynote024研究结果，即便PD-L1高表达，患者的有效率也仅为45%。其次，每天口服1粒药物，远比每3周住院静脉注射更为方便。故无进一步研究结果时，我仍优先选择TKI。

蔡修宇教授：对于此类患者，您如何看待靶向药物和免疫药物联用？因为我们知道联合研究因为部分患者的ILD（间质性肺炎）而终止。

莫树锦教授：ILD主要是出现在奥希替尼联合使用的时候。用第一代的时候功能有没有增加ILD我们还不清楚，类似的研究入组的病例不多，ILD的数量也不多，这方面还是要多一点研究。

现在已经有很多讨论针对PD-L1抑制剂用于EGFR突变的患者，其中最主要的是Checkmate 722研究。研究纳入TKI耐药后未出现T790M突变的患者，对比Nivolumab+ Ipilimumab或Nivolumab+化疗对比单纯化疗的疗效，但研究还在进行中。

蔡修宇教授：今年ESMO公布的研究结果分析了大样本的数据显示，出现ILD的病人他们认为预后会更好。目前不知道它的生存数据如何，您认为是否会出现不良反应的患者可能预后会更好？

莫树锦教授：我不会用回顾性数据分析。虽然数据较大，但是我相信这个分析结果没有给出清晰的原因。在统计上，我们可以找到很多方法做预后分析，比如某人的头发较长、其身高较高的几率就更大；这会有好的预后，但不能单单有统计的预后，还需要把握合理和机理的问题。

刘哲峰教授：另外，请教二位教授一个比较接地气的问题：中国大陆和西方国家的药物审批制度和医保制度区别较大，那么，结合中国大陆国情，对于中国大陆高发的EGFR突变的肺癌患者，从药物经济学的角度和治疗的全程管理的角度如何做出临床决策和处理？

莫树锦教授：2009年发表IPASS之后，吉非替尼价格较高，能够使用的中国人不多；虽然后续越来越多的有钱人可以支付，但是仍有较大部分患者无力支付。今天，吉非替尼已经进入医保范围，价格显著下降。我们当年的研究成果已经平民化，每一位患者都有机会拥有合适的药物。我相信，改变需要时间；医疗系统改革无法一蹴而就，但终究可以将精准治疗推向每一位中国患者。

今天，我们不仅讨论了FLAURA研究，也更加深了莫树锦教授对该研究点评地理解。其中印象最深是一张图，说FLAURA研究打败了IPASS研究。这种自嘲的精神是我们年轻医生需要有勇气面对的。在未来，精准治疗可能并非是一句简单的话语。那么，希望能够在莫树锦教授的指导下、我们中国医生能够在世界舞台上发出更多的声音。

这里是来自2017年CSCO现场的报道，谢谢大家。