【1654】病例讨论：类癌综合征的治疗

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

大家还记得前段日子的热播剧《急诊科医生》中的“红孩儿心灵营养大师”吗？他最后的诊断就是“类癌综合征”。类癌综合征并不常见，如何识别其表现并规范治疗？斯坦福大学的Kunz教授以2份病例详细阐述了神经内分泌肿瘤和类癌的表现、检查与诊断，类癌综合征对心血管循环系统的影响以及不同情况下的治疗选择。

病例1

61岁女性，间断腹痛腹泻5年、偶有血便，诊断肠激惹综合征，饮食治疗。近半年腹泻持续性，伴颜面潮红、心率加快、窒息感，体检见颊、鼻、上胸皮肤潮红，慢性血管改变，肝大，化验检查正常，腹盆腔CT见肠系膜一2cm肿物，伴多个小的肝转移灶，活检证实为神经内分泌肿瘤（NET），突触素和嗜铬粒蛋白阳性。

1

病理报告中至少应包括哪些内容以确定肿瘤类型和恰当的临床治疗？

A.Ki67

C.Ki67、有丝分裂指数、WHO分级和分化程度

B.WHO分级

D.任何信息均不足以确定肿瘤类型和临床治疗

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C

NET分类

NETs起源于多数器官的神经内分泌细胞，因肿瘤复杂有多种分类，WHO分类应用相对较广，病理报告中至少应包括如下内容：活检和切除标本应包括位置、WHO分级、分化程度、有丝分裂率和/Ki67；切除标本还要报告肿瘤大小、是否为多中心疾病、是否有神经周围侵袭、是否存在其它病理成分、有无淋巴结转移（受累和检出淋巴结数目）、TNM分期。

病理报告中还应显示使用的分类系统，NCCN推荐胃肠胰腺NETs系统，以避免不同系统名词重叠造成混淆并提供分级、分化细节，只明确NET或NEC（神经内分泌癌）不足以提示预后和确定治疗。肿瘤分化和分级与有丝分裂数和Ki-67指数有关，可确定WHO肿瘤分类：分化良好低级别（G1）NET，每10HPF有丝分裂＜2，Ki67＜3%；分化良好中级别（G2）NET，每10HPF有丝分裂2-20，Ki67 3%-20%；分化差高级别（G3）NEC，每10HPF有丝分裂＞20，Ki67＞20%。

多数病例有丝分裂数和Ki-67指数一致，当不一致时，如“分化良好” NETs的Ki-67 明显增高时，NCCN推荐使用更高分级，此时肿瘤虽划为高级别，但不必重新分入“分化差的NECs”。回顾性研究显示分化良好NETs伴高级别成分时，其结果与分化良好NETs相似，优于分化差NECs，治疗决定应予参考。

NETs分期采用AJCC分期，因肿瘤部位不同而不同，如胃、小肠、结直肠、胰腺、阑尾类癌、肾上腺和肺。TNM分期与预后有相关性，小肠NETs研究显示进展期T肿瘤预后更差，区域淋巴结受累明显影响T1和T2肿瘤预后。NETs分期作用不同于其它肿瘤，有时进展期NETs仍可良好生存并获益于治疗和手术，如细胞减灭术。

2

病理报告示有丝分裂数1/10HPF，Ki-67 2%，突触素和嗜铬粒蛋白阳性，诊断为转移性分化良好WHO G1小肠NET。治疗前哪项化验检查非常重要？

A.无需进一步检查

C.血5-羟色胺

B.尿24小时5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）

D.血嗜铬粒蛋白A

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B

类癌

一些NETs患者因激素分泌增多而出现症状，称为功能性NET，通过血或尿中相关激素测定可明确，功能性NETs明显影响生活质量。尿5-HIAA增高类癌综合征症状包括间断潮热、腹泻、腹痉挛、支气管痉挛，由5-羟色胺、组胺和速激肽分泌入血所致。出现上述症状时应注意类癌，尤其小肠NETs，类癌占所有小肠NETs的35%-42%。诊断NETs的患者有激素过分泌症状时应行生化评估，无症状患者无需检查。24小时尿5-HIAA是金标准，5-HIAA是5-羟色胺主要代谢物。

检查前至少48小时应避免食用富含5-羟色胺的食物和药物，避免假阳性或假阴性。富含5-羟色胺食物包括鳄梨、香蕉、含咖啡因产品如茶和咖啡、奶酪、哈密瓜、枣、山核桃、茄子、西柚、蜂蜜、猕猴桃、碧根果、菠萝、大蕉、李子、菠菜、西红柿及产品、核桃和红酒；增加5-HIAA的药物包括苯巴比妥、愈创木酚甘油醚（镇咳药成分）、尼古丁、安定、麻黄素、对乙酰氨基酚；减低5-HIAA的药物包括三环抗抑郁药、甲基多巴、单胺氧化酶抑制剂、阿司匹林、乙醇、丙咪嗪、甲基多巴、肝素、异烟肼。

不能行24小时尿检者，可行血5-HIAA检验，此时仍需避免服用相关药物和食物至少24小时。该患24小时尿5-HIAA增高至50mg/24h（2-7mg/24h），诊断类癌综合征，此类患者心脏疾病风险增加，该患进一步心脏超声检查无瓣膜异常。

3

该患应多长时间复查一次心脏超声？

A.该患基线心脏超声正常，无需再检查

C.无论有无症状每2-3年一次

B.无论有无症状每0.5-1年一次

D.有症状时检查

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C

类癌综合征与心血管疾病

类癌综合征患者发生心血管疾病很常见，中重度三尖瓣返流发生率59%，二尖瓣或主动脉瓣返流40%，右侧瓣膜受影响更大，发生机制不清，可能与5-羟色胺有关，因为有心脏疾病表现的患者24小时5-HIAA水平更高，5-羟色胺类药物可导致右侧瓣膜纤维化是为间接证据。因此对高水平5-HIAA或频繁潮热患者应注意心脏疾病，每2-3年一次心脏专科诊查和心脏超声检查。心脏症状主要表现为疲劳和劳力性呼吸困难，体检可见颈静脉怒张和心脏杂音，心脏超声具有特征性改变：心房和右心室增大、瓣膜异常、心内膜增厚和卵圆孔关闭不全。不推荐使用12导心电和胸片，可漏诊50%。

4

该患明确诊断为转移性、功能性、分化良好、小肠WHO1级NET伴类癌综合征。哪项治疗最恰当？

A.切除原发灶和肝转移灶，然后观察

C.依维莫司

B.使用生长抑素类似物（SSA）

D.铂剂+依托泊苷化疗

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B

因NET肿瘤变化很大，治疗也就很复杂，下图为治疗流程，激素分泌过多患者控制症状也很重要。NCCN推荐奥曲肽或兰曲肽一线治疗类癌综合征，开始使用短效奥曲肽皮下注射，每日剂量分3-4次注射，以便立即发挥疗效，长效药物同时应用，通常需2周才能缓解症状，SSAs除能控制症状外还能控制肿瘤生长，延长PFS（PROMID和CLARINET研究）。奥曲肽获批较早，治疗激素过多引起的类癌综合征，兰曲肽用于改善不可切除、中高分化、局部进展期或转移性胃肠胰腺NETs的PFS及激素分泌过多引起的类癌综合征。

SSAs均可用于肿瘤控制，但缺少高水平数据，推荐长效奥曲肽20-30mg，1月1次肌注，延迟释放的兰曲肽120mg深部皮下注射，1月1次。二种药物作用机制、与生长抑素受体亲合力、肿瘤控制和症状控制及副作用相似，因此二者可任选其一。

该患短效奥曲肽200μg皮下注射，3次/日，长效兰曲肽120mg4周1次深部皮下注射，2周后兰曲肽释放达稳态，奥曲肽用量减少，偶尔因症状仍需使用。治疗中无副作用，肿瘤和症状控制良好，继续SSA治疗和规律随访。

病例2

65岁男性，转移性功能性分化良好1级小肠NET，每日排便8次，伴每日5-6次潮热，辛辣饮食后加重，1个月内体重减轻10磅，原发灶和转移灶无法切除，短效奥曲肽200-500μg皮下注射，3次/日，长效奥曲肽30mg肌注，每月1次。肿瘤控制良好，但症状改善不明显，24小时5-HIAA高于正常，心脏超声未见心脏疾病表现。

5

肿瘤控制良好，但症状疗效不佳时，以下哪项治疗最不恰当？

A. 提高长效奥曲肽释放剂量或使用频度

C.肝动脉化疗栓塞，继续SSA

B.按需加用短效奥曲肽2-3次

D.转为依维莫司

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D

有几种方法可用于肿瘤控制良好，但症状控制不佳时的治疗：增加SSA剂量，大部分患者提升剂量后症状可缓解，常用剂量40mg或60mg，每4周1次，更大剂量不会有更多作用，因受体已饱合；北美神经内分泌肿瘤协会建议可增加使用频度，由每4周转为每2-3周，但缺少数据支持；推荐长效奥曲肽治疗发生突破性症状时使用短效奥曲肽控制，200-500μg，3-4次/日，最高1500μg/24h；干扰素也有控制肿瘤和激素的作用，进展期肿瘤退缩率15%，症状控制率40%-50%，治疗毒性包括疲劳、抑郁和流感样症状；根据RADIANT-3研究依维莫司2011年获批治疗进展期胰腺NETs，2016年RADIANT-4研究结果显示较安慰剂明显延长PFS，OS也获益，小型研究显示亦能控制激素相关症状。

该患长效奥曲肽增至40mg后症状改善，短效奥曲肽用量减少，13个月后肿瘤控制良好，但再次出现腹泻，需每日使用短效奥曲肽改善症状，但注射部位出现明显疼痛，局部发生纤维化，未再能按需治疗，每日排便5-6次，影响日常活动。抗腹泻药洛哌丁胺、阿托品及饮食治疗获益很小，影像学检查和心脏超声无明显变化，肿瘤标志物、5-HIAA和嗜铬粒蛋白A稳定，提示肿瘤控制良好。

6

以下哪种治疗最佳？

A.增加长效奥曲肽使用频度

C.转为含替莫唑胺方案

B.由奥曲肽转为兰曲肽

D.继续长效奥曲肽治疗，加用特罗司他乙酯

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D

类癌综合征腹泻的治疗

2017年FDA批准特罗司他乙酯250mg与SSA联合治疗类癌综合征腹泻，该药能阻止色氨酸转化为5-羟色胺，每日3次与食物同服，如需同时使用短效奥曲肽，应在特罗司他乙酯使用30分钟后。TELESTAR研究中特罗司他乙酯较安慰剂能明显减少腹泻并减低尿5-HIAA水平。药物治疗是类癌综合征的主要手段，但饮食对症状控制也很重要，尤其是症状明显、体重下降时，应减少触发症状食物摄入。

以下食物及饮食习惯应避免：暴食、高脂饮食、饮酒、辛辣食物、生西红柿、富含胺类食物、鳄、奶酪、香蕉、含咖啡因饮料、巧克力和含可可食物、椰子、蚕豆、发酵饮食、坚果、腌渍食物、黄豆类食物、酵母提取物。有益食物及饮食习惯包括：避免腹泻食物、4-6餐、高蛋白饮食、减少脂肪摄入、熟食蔬菜、低胺水果和食物（煮熟谷物和淀粉食物、新鲜瘦肉、低脂牛奶、低脂新鲜奶酪、烹饪蔬菜）。

7

患者采用特罗司他乙酯与长效奥曲肽治疗，哪项是该药最常见副作用？

A.便秘

C.恶心

B.抑郁

D.腹痛

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C

特罗司他乙酯常见副作用

特罗司他乙酯通常耐受良好，常见副作用有恶心、头痛、谷氨酰转肽酶增高、抑郁、外周水肿、食欲减退、胃肠胀气、发热，少见副反应包括碱性磷酸酶增高、转氨酶增高。

患者新治疗耐受良好，短效奥曲肽明显减少，每天排便2次，然新方案治疗5个月时潮热再次发作，每天5次，腹泻也较前频繁，5-6次，同时有显著间断性腹痛。挽救性奥曲肽治疗效果甚微，影像研究见肝脏转移数量和大小均增加，原发灶稳定，24小时尿5-HIAA明显增加。

8

哪项是最佳选择？

A.考虑肝脏栓塞

C.考虑细胞减灭手术或消融治疗

B.细胞毒化疗

D.更密切监测肿瘤

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A

肝转移

75%小肠NETs会受肝转移影响，转移灶有限时可考虑手术切除，有时甚至是治愈性的，当广泛转移或生长时，可行微创区域性肝脏处理，如肝动脉栓塞有很好的姑息作用，可改善长期生存、保留肝脏功能。目前有多种栓塞技术可用，包括经动脉栓塞（TAE），经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放疗栓塞，不清楚哪种栓塞的长期结果更优，RETNET研究拟进行评估，目前正在招募中。现有数据显示TACE治疗中位OS为39.6个月，36、60和120个月的生存率分别为59%、36%和20%；TAE中位OS为10-80个月；经动脉放疗栓塞数据有限，中位OS为29.4-39个月，需要更多研究明确该技术是否优于其它栓塞技术、哪些患者适合治疗、最佳治疗周期数、最佳治疗时机以及最有效的药物和操作方式。

该患接受TACE治疗，3月后腹泻和潮热改善，肝脏转移灶减少，尿5-HIAA减低，患者继续SSA和特罗司他乙酯治疗，密切随访中。

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