肿瘤微环境评分: 预测肿瘤免疫治疗疗效的新方法

2019 年 3 月 29 日 肿瘤资讯

近年来，免疫治疗被认为是肿瘤治疗领域最有前景的治疗策略之一，免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤的治疗模式带来了巨大的变革，但其总体客观有效率仅20%～30%，如何在治疗前预测疗效，筛选有效的治疗人群，已成为摆在医生和患者面前的迫切问题。免疫检查点抑制剂不同于化疗药物及针对肿瘤细胞的靶向药物，其作用对象是肿瘤微环境，而非直接作用于肿瘤细胞。仅以肿瘤细胞的分子标志物预测其疗效，理论上不全面，临床效果也不尽人意。因此，通过肿瘤微环境的全面评价预测免疫检查点抑制剂疗效已成为热点研究方向。

廖旺军

主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师

南方医科大学南方医院肿瘤内科主任
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会主任委员
广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会内科学组委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤热疗专家委员会常委
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常委
广东省药理学会第二届肿瘤药理专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员

南方医院肿瘤科廖旺军教授团队通过联合7个胃癌临床队列共1524名胃癌患者的肿瘤组织转录组数据，系统解析并描绘了胃癌肿瘤微环境景观，研究发现肿瘤微环境评分系统不仅与肿瘤患者的预后相关，对免疫治疗获益人群的筛选也具有重要价值（在泛癌中，平均预测准确率可达76.1%），该研究成果发表于Cancer Immunology Research^[1]（通讯作者廖旺军，第一作者曾东强、李美怡）

肿瘤微环境主要由肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质、多种生长因子、炎症因子及特殊的理化特征（如低氧、低pH）和癌细胞自身等共同组成^[2]。2018年，作者研究团队发现胃肠道肿瘤患者的肿瘤微环境显著影响着肿瘤的诊断、生存结局和临床治疗敏感性（论文已发表在Br J Surg和Cancer Immunology Immunotherapy）^[3,4]，使用大量人群的高通量数据揭示了肿瘤微环境特征在胃肠道肿瘤临床治疗中的重要指导价值。

为了进一步阐明胃癌肿瘤微环境中各种细胞间复杂的交互作用和浸润模式，作者团队利用多种生物信息学方法^[5,6]做了更深入的探索。研究发现胃癌肿瘤微环境中的细胞可以聚成四大类别，而每种细胞与其他细胞间同时存在复杂又显著的相互作用。经过1000次无监督聚类和迭代运算，发现胃癌的肿瘤微环境存在三种稳健的细胞浸润模式，其中M2型巨噬细胞和CAFs高度浸润的肿瘤组织预后最差，分期普遍较高，弥漫型胃癌的患者最多；CD8+T细胞和M1型巨噬细胞浸润丰度高的患者预后最好，大部分的MSI型患者集中在这个亚型中。

通过两两差异分析和机器学习算法降维，获得了鉴别这三种肿瘤微环境分型的基因标签TME signature A和TME signature B, 其中signature A显著富集于T细胞免疫相关的分子功能；signature B显著富集于介导T细胞驱逐和免疫耐药相关的EMT、TGF-β、血管生成等分子通路。通过PCA算法，对肿瘤患者进行肿瘤微环境评分。肿瘤微环境评分越高的胃癌患者，抗肿瘤免疫反应能力越强，从免疫治疗中获益的潜能越大，生存期越长。

研究数据同时表明肿瘤微环境评分（TMEscore）与胃癌ACRG分子分型和TCGA分子分型显著相关。MSI型患者具有显著更高的微环境评分（MSI是临床指南推荐的免疫治疗预测生物标志物），而预后最差的EMT型和基因组稳定型患者的TMEscore则最低，EMT型肿瘤存在显著激活的TGF-β通路，可介导T细胞驱逐和免疫治疗耐药^[7]。

研究团队还发现，EB病毒阳性的患者虽然肿瘤突变负荷很低，但肿瘤微环境评分与MSI型患者相当，近期多个胃癌免疫治疗临床研究证实EB病毒阳性型的胃癌患者可显著从免疫治疗中获益^[8,9]；肿瘤微环境评分不仅系统评价了肿瘤组织中的T细胞免疫功能和免疫治疗的各种耐药可能性，对于具有部分EB病毒感染人群的胃癌，或许肿瘤微环境评分是比肿瘤突变负荷（TMB）更加精准的生物标志物。

利用TCGA的胃癌的基因组数据，作者还筛选了一些和肿瘤微环境评分密切相关的肿瘤突变。PIK3CA和DMD等突变的胃癌肿瘤微环境评分显著升高，更容易介导T细胞抗肿瘤免疫的发生。

利用TCGA泛癌数据，作者进一步证明了肿瘤微环境评分在泛癌中的预后价值（有显著统计学差异的肿瘤包括：黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、结直肠癌和子宫内膜癌等热肿瘤）。晚期转移性尿路上皮癌和黑色素瘤患者的免疫治疗数据表明，肿瘤微环境评分高的患者可以更好地从免疫治疗中获益，微环境评分的预测准确性与肿瘤突变负荷相当，两者联合的预测准确性显著高于单个生物标志物。该研究团队目前正进行该预测方案的临床验证和试剂盒开发。

参考文献

1. Zeng D, Li M, Zhou R, et al. Tumor microenvironment characterization in gastric cancer identifies prognostic and immunotherapeutically relevant gene signatures[J]. Cancer Immunology Research 2019. DOI 10.1158/2326-6066.CIR-18-0436.

2. Fridman WH, Zitvogel L, Sautès–Fridman C, et al. The immune contexture in cancer prognosis and treatment[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017,14:717. DOI 10.1038/nrclinonc.2017.101

3. Zeng D, Zhou R, Yu Y, et al. Gene expression profiles for a prognostic immunoscore in gastric cancer[J]. Br J Surg, 2018,105(10):1338-1348. DOI: 10.1002/bjs.10871.

4. Zhou, R, Zhang J, Zeng D, et al. Immune cell infiltration as a biomarker for the diagnosis and prognosis of stage I–III colon cancer[J]. Cancer Immunol Immunother, 2019,68(3):433-442. DOI: 10.1007/s00262-018-2289-7.

5. Newman A M, Liu C L, Green M R, et al. Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles[J]. Nat Methods, 2015,12(5):453-457. DOI 10.1038/nmeth.3337.

6. Becht E, Giraldo N A, Lacroix L, et al. Estimating the population abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression[J]. Genome Biol, 2016,17(1):218. DOI: 10.1186/s13059-016-1070-5.

7. Panda A, Mehnert J M, Hirshfield K M, et al. Immune activation and benefit from avelumab in EBV-positive gastric cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2018,110(3):316-320. DOI :10.1093/jnci/djx213.

8. Mariathasan S, Turley S J, Nickles D, et al. TGFbeta attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells[J]. Nature, 2018,554(7693):544-548. DOI: 10.1038/nature25501.

9. Kim S T, Cristescu R, Bass A J, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer[J]. Nat Med, 2018,24(9):1449-1458. DOI: 10.1038/s41591-018-0101-z.

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