【Lancet Oncol】CheckMate 067：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期黑色素瘤一线治疗4年OS率达到61%

2018 年 11 月 20 日 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

CheckMate 067研究入组了初治BRAF野生型或BRAF突变型晚期黑色素瘤，分为3个研究组，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药组和伊匹木单抗单药组，3年OS率结果显示联合治疗组显示出数值上更高的3年OS率。近期，发布在Lancet Oncology杂志单研究报道了随访4年的结果。

背景

过去10年来，晚期黑色素瘤患者的预后得到显著改善。晚期黑色素瘤的中位OS为8个月左右，5年生存率为10%。2011年，随着伊匹木单抗的获批，对接受伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者的随访分析显示，约20%的患者生存期超过5年。此外，靶向治疗也极大改善了BRAF突变型黑色素瘤患者的生存，接受维莫非尼治疗的患者4年OS率为17%；接受达拉菲尼治疗的患者，5年OS率为24%。

抗PD-1单抗通过阻断PD-1与PD-L1/2的结合，可以在伊匹木单抗治疗的基础上进一步延长患者的总生存。III期CheckMate 067和KEYNOTE-006研究分别证实，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗对比伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤，可以显著延长患者的OS。在最短随访36个月时，CheckMate 067研究中纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组的3年OS率分别为52%和34%。在KEYNOTE-006研究中，中位随访45.9个月，接受帕博利珠单抗治疗的3年和4年OS率分别为51%和44%，而接受伊匹木单抗治疗的3年和4年OS率分别为41%和36%。

近年来，在晚期黑色素瘤中同时评估了一些联合方案。III期COMBI-d研究评估了BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼对比曲美替尼单药，3年OS率分别为44%和32%。III期COLUMBUS研究结果显示，在BRAF突变黑色素瘤中，BRAF抑制剂encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib对比维莫非尼单药，3年OS率分别为47%和32%。CheckMate 067研究入组了初治BRAF野生型或BRAF突变型晚期黑色素瘤，既往报道结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药组和伊匹木单抗单药组的3年OS率分别为58%、52%和34%，即联合治疗组显示出数值上更高的3年OS率，且联合组至后续治疗的时间更长，3年时有更高比例的患者未接受后续治疗。此外II期CheckMate 069和CheckMate 067研究的汇总分析显示，因为治疗相关不良事件（TRAEs）导致纳武利尤单抗+伊匹木单抗早期停药的患者，疗效与未因为TRAEs停药的患者相当。本研究报道了CheckMate 067研究4年的疗效和安全性数据。

方法

这是一项多中心、随机、对照、双盲的III期研究，入组了年龄18岁或以上，组织学确诊的不可切除初治III或IV期转移性黑色素瘤，ECOG PS 评分0-1分，BRAF V600突变状态已知的患者。采用RECIST 1.1标准进行疗效评价，有足够的肿瘤组织可以进行生物标志物分析，如PD-L1表达。患者1:1:1随机分配接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药、伊匹木单抗单药。分层因素包括肿瘤PD-L1表达状态（PD-L1阳性[>=5%] vs PD-L1阴性或未知[<5%]）、BRAF突变状态（BRAF突变vs BRAF野生型）、转移分期（M10、M1a或M1b vs M1c）。主要研究终点为PFS和OS；联合治疗组或纳武利尤单抗单药组都和伊匹木单抗组进行对比。次要终点为联合方案或纳武利尤单抗单药组对比伊匹木单抗组的ORR。

结果

2013年7月3日至2014年3月31日，研究在21个国家入组了1296例患者，其中945例患者参与随机：314例分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合组、316例至纳武利尤单抗组、315例至伊匹木单抗组，这些患者纳入疗效分析人群，见下图1。安全性分析人群中，联合治疗组和纳武利尤单抗组分别为313例，伊匹木单抗组为311例。截至2018年5月10日，最短随访日期为4年，联合治疗组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组的中位随访时间分别为46.9、36.0和18.6个月。单药组最常见的停药原因为疾病进展，联合组最常见的原因为TRAE。停药后，联合组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组分别有43%（135/314）、58%（182/316）和75%（236/315）的患者接受了后续治疗；33%、48%和65%的患者接受了后续系统性治疗。排除死亡和未接受后续治疗的患者，随机至后续系统性治疗的中位时间，联合组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组分别为尚未达到、25.2和8.1个月。

图1. 研究入组流程图

在本次随访4年的分析中，联合组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组分别有58%、64%和82%的患者达到PFS终点，mPFS分别为11.5、6.9和2.9个月，见下图2A，联合组对比伊匹木单抗组的PFS HR为0.42(95% CI 0.35–0.51; p<0.0001)；纳武利尤单抗组对比伊匹木单抗组的PFS HR为0.53 (0.44–0.64; p<0.0001)。在意向性人群中，至数据截止，联合组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组分别有47%、53%和69%达到OS终点，三组的mOS分别为尚未达到、36.9和19.9个月，见图2B；4年OS率分别为53%、46%和30%。联合治疗组对比伊匹木单抗组的OS HR为0.54 (95% CI 0.44–0.67; p<0.0001)；纳武利尤单抗组对比伊匹木单抗组的OS HR为0.65 (0.53–0.79; p<0.0001)。在BRAF突变的肿瘤中分析患者的OS，联合治疗组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组的4年OS率分别为62%、50%和33%；而BRAF野生型患者中，三组的4年OS率分别为49%、45%和28%。根据患者的PD-L1表达状态进行分析，在PD-L1<5%的患者中，三组的4年OS率分别为52%、45%和28%；在PD-L1>5%的患者中，三组的4年OS率分别为61%、54%和36%。无论患者的PD-L1表达水平，联合组的OS和PFS均显著优于伊匹木单抗组；在纳武利尤单抗单药和伊匹木单抗的对比中，无论患者的PD-L1表达水平，纳武利尤单抗的PFS显著优于伊匹木单抗组；而OS优势仅在部分PD-L1表达的患者中观察到。

图2. 患者的PFS和OS

本次分析的ORR与3年分析结果相似，联合治疗组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组的ORR分别为58%、45%和19%。在本次更新分析中，最佳ORR轻微增高，三组的CR率分别为21%、18%和5%，见下表1。中位疗效持续时间，三组分别为50.1、尚未达到和14.4个月。

表1：患者的ORR对比

研究者同时评估了患者进展后的情况。联合治疗组对比纳武利尤单抗组或伊匹木单抗组的无治疗间期显著更长，见下图3A；且在4年分析时，联合治疗组对比任意单药组，有更高比例的患者处于无治疗阶段（停止研究药物治疗或未接受系统性治疗），见下图3B。

图3. 每组的无治疗间期和治疗后结局

在联合治疗组的事后分析中，无论患者是否因为TRAEs提早停药，4年PFS和OS结果不受影响，见图4。因TRAE导致治疗中止的联合治疗组患者， mPFS为11.1个月，mOS尚未达到；未出现TRAE停药单联合治疗组患者，mPFS和mOS分别为8.6个月和37.1个月。停药和未停药患者的4年PFS分别为35%和30%；4年OS率分别为54%和46%。

图4. 因为TRAE停止联合治疗和未停止联合治疗患者的PFS和OS分析

在4年更新分析中，TRAEs发生率与既往报道相似，任意级别TRAEs发生率，联合治疗组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组分别为96%、86%和86%；3-4级TRAEs发生率分别为59%、22%和28%，见表2。3个治疗组最常见的3度TRAEs均为腹泻，发生率分别为9%、3%和6%；最常见的4度TRAEs分别均为磷脂酶升高，发生率分别为5%、3%和1%。

表2. 治疗相关的不良事件

结论和讨论

更新的数据显示，无论患者的BRAF突变状态，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期黑色素瘤一线治疗，相比于伊匹木单抗单药治疗，可以显著改善患者的预后。这一研究结果同时证实，PD-L1状态并不能预测联合治疗的获益。研究将继续随访这些患者，关注联合组和纳武利尤单抗组的长期生存。

参考文献

Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin

41本肿瘤患者指南丛书

点击下方图片即可免费阅读